INTRODUCCION

Luego de la cirugía inicial, hasta un 30% de los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) pueden presentar respuestas estructurales incompletas por persistencia / recurrencia de ganglios cervicales metastásicos ^(1,2).
No está claro el beneficio clínico de la re-intervención quirúrgica en las recurrencias de pequeño volumen . Aun cuando este procedimiento es llevado a cabo por cirujanos expertos, no está exento de eventos adversos (hipoparatiroidismo, lesión vascular, nerviosa, digestiva, y/o infecciones). Además, hasta en un 9% de los casos, los tejidos resecados pueden ser benignos^(3,4). La American Thyroid Association (ATA) propone que aquellas lesiones ganglionares menores de 8-10 mm con patrón ecográfico sospechoso podrían observarse bajo seguimiento imagenológico⁽⁵⁾. En la mayoría de los casos, la sobrevida de estos pacientes es excelente. Por este motivo, la vigilancia activa con seguimiento ecográfico, podría ser un enfoque razonable para el manejo de la recurrencia ganglionar en pacientes adecuadamente seleccionados.
Los objetivos de nuestro trabajo fueron: i.- Evaluar retrospectivamente la frecuencia de crecimiento ganglionar y/o necesidad de tratamiento adicional en pacientes que presentaron respuesta estructural incompleta, en los que se decidió ofrecemos vigilancia activa. ii.- Determinar factores predictores del aumento de tamaño y/o necesidad de tratamiento.

MATERIALES Y METODOS

Se revisaron retrospectivamente 852 historias clínicas de pacientes de nuestra base de datos de la División de Endocrinología del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires, desde mayo del 2010 hasta mayo del 2020. Inicialmente se seleccionaron 76 pacientes con CDT (9%) tratados con tiroidectomía total con o sin vaciamiento, con un seguimiento mínimo de 12 meses, que presentaron ganglios cervicales con al menos una característica sospechosa en ecografías consecutivas posteriores a la cirugía inicial; de bajo, intermedio o alto de riesgo recurrencia clasificados según la guía de la American Thyroid Association⁽⁵⁾, en los que se decidió vigilancia activa consideraron características ecográficas sospechosas: i) forma redondeada, ii) alteración de la ecogenicidad, iii) ausencia de hilio, iv) presencia de microcalcificaciones, v) cambios quísticos, y/o vi) aumento de la vascularización . Los criterios de exclusión del estudio fueron: i) ganglio mayor de 2 cm, ii) la presencia de 2 o más ganglios mayores a 1,5 cm, iii) localización con potencial complicación por invasión local (cercanía a estructuras vasculares o tráquea), iv) ganglios hipermetabólicos detectados por tomografía por emisión de positrones con 18F-FDG (SUV mayor a 3), v) variedad histológica agresiva, vi) metástasis a distancia, uso de terapia sistémica o radioterapia. Finalmente, fueron incluidos 46 pacientes (60%) en el estudio, todos con confirmación citológica de metástasis ganglionar. Los motivos de la vigilancia activa fueron: tamaño ganglionar (ganglio único < 2 cm o dos ganglios < 1,5 cm) en 42 pacientes (91%); y antecedente de múltiples cirugías previas en 4 pacientes (9%).
Los pacientes fueron evaluados con medición de tiroglobulina (Tg) y anticuerpos anti-tiroglobulina (aTg) y ecografía cervical cada 6-12 meses, de acuerdo con su evolución clínica. En el caso de pacientes con metástasis ganglionares múltiples, se consideró el ganglio de mayor tamaño para realizar las mediciones. La progresión se definió cuando el tamaño del ganglio aumentó ≥ 3mm.
Los valores de Tg fueron medidos con método electro-quimioluminiscente (EQLIA), Cobas e411 (Roche), con una sensibilidad analítica de 0.04 ng/ml y funcional de 0,1 ng/ml. El ensayo para medición de Tg-Ab fue el método electroquimioluminiscente, Cobas e411 Anti-Tg (Roche), valores < 20 UI/mL se consideraron negativos. La ecografía cervical se realizó utilizando un transductor lineal de 13 MHz.

Análisis estadístico:
Las variables cuantitativas se representaron con media y desvío estándar, o mediana y rango. Las variables cualitativas se compararon utilizando la prueba exacta de Fisher o prueba de chi-cuadrado, según correspondía. Las variables cualitativas se compararon utilizando la prueba t de Student (variables con distribución normal) y la prueba U de Mann- Whitney (variables sin distribución normal). Para evaluar la normalidad se utilizó la prueba de Kolmogórov-Smirnov o Shapiro Wilk, según correspondía. La sobrevida libre de progresión definida como el tiempo desde el inicio de la vigilancia ganglionar hasta objetivar crecimiento ganglionar de al menos 3 mm, se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier. Un valor de p<0.05 fue considerado significativo. El análisis de los datos se realizó utilizando el programa IBM SPSS software (v.20).

RESULTADOS

Las características basales de los 46 pacientes incluidos pueden observarse en la Tabla I. La mediana de edad al inicio de la vigilancia fue de 45 años (rango: 18-75), y el 80% fueron mujeres. El 100% correspondían a carcinomas papilares de tiroides y el 85% variante clásica. De acuerdo con la clasificación de riesgo de recurrencia, el 32% de los pacientes fue considerado de bajo riesgo, el 59% de riesgo intermedio, y el 9% de alto riesgo de recurrencia. La terapia inicial fue tiroidectomía total sin vaciamiento cervical en el 30%, con vaciamiento central en el 26%, y con vaciamiento central y lateral en el 44%. El 83% de los pacientes recibieron ablación con radioyodo. La media de tiempo de seguimiento de la vigilancia ganglionar fue de 28 meses (rango: 12-124).
De los 46 pacientes incluidos, el 76% (n=35) se encontraba bajo vigilancia activa de un ganglio, y el 24% (n=11) de dos ganglios. Las características ecográficas sospechosas más frecuentes fueron: hipoecogenicidad (78%), pérdida del hilio (34%) y microcalcificaciones (30%). El 78% de los ganglios se localizaron en las regiones IV y VI. Los ganglios en seguimiento presentaron al inicio de la vigilancia una mediana del diámetro mayor de 9 mm (rango, 5-20) y al final de 9,5 mm (rango, 4-34). La mediana del diámetro menor inicial fue de 5 mm (rango, 3-11) y al final de 5 mm (rango, 3-12). La medición de Tg fue detectable en 34 pacientes (74%) con una mediana al inicio de la vigilancia de 1,3 ng/ml (˂0,1-34) y al final de 0,8 ng/ml (˂0,1-34). Los anticuerpos antitiroglobulina fueron positivos en 12 pacientes (26%).

De los 46 pacientes, 10 (22%) presentaron aumento del tamaño ganglionar ≥ 3mm en alguno de sus diámetros. De este grupo, el riesgo de recurrencia fue: bajo en 4 pacientes; intermedio en 5 pacientes y alto en 1 constituyendo el 40%, 50% y 10% respectivamente (p=0.817). Ninguno de los pacientes presentó nuevas lesiones ganglionares.
Posterior a la vigilancia activa el 9% de la cohorte (4/46) recibió una dosis terapéutica de radioyodo, dicha indicación fue realizada por profesionales de otras instituciones durante el seguimiento conjunto de estos pacientes, ninguno de ellos había presentado aumento en el tamaño ganglionar durante el tiempo de vigilancia, y sólo uno de ellos presentó un incremento en la Tg ≥ 0.5 ng/ml (2%). Los rastreos corporales totales fueron positivos a nivel cervical en 3 pacientes (75%), y sólo en un paciente se evidenció disminución del tamaño ganglionar post-radioyodo (25%) (Tablas II y III).

Tabla I. Características basales de los pacientes incluidos en el estudio (n=46)

CDT: Cáncer diferenciado de tiroides; TT: Tiroidectomía total; ATA: American Thyroid Association.

Tabla II. Características de los ganglios en vigilancia activa (n=46)

Tabla III. Resultados

Tg: tiroglobulina; Tg-Ab: anticuerpos anti-tiroglobulina

De los 10 pacientes que presentaron aumento del tamaño ganglionar, 7 fueron reintervenidos quirúrgicamente. De este último grupo el 29% (n=2) evolucionó con respuesta excelente y el 71% (n=5) con respuesta indeterminada. Ninguno presentó eventos adversos postquirúrgicos. Los 3 pacientes restantes, continuaron bajo vigilancia activa ya que, a pesar de haber aumentado de tamaño, la mediana de tamaño ganglionar fue de 10 mm (rango 10-12).
El incremento de la Tg ≥ 0,5 ng/ml se objetivó en el 66% de los pacientes con incremento del tamaño ganglionar vs. 21% de los pacientes sin aumento de tamaño ganglionar (p=0.048). Asimismo, el aumento de Tg ocurrió en el 80% de los pacientes con necesidad de cirugía vs. el 21% de los que no requirieron cirugía (p=0.019). El incremento de Tg fue la única variable predictora del crecimiento ganglionar y de necesidad de tratamiento quirúrgico adicional (Tabla IV).

Tabla IV. Variables predictoras de crecimiento ganglionar y de requerimiento de cirugía.

Tg: tiroglobulina; Tg-Ab: anticuerpos anti-tiroglobulina a Prueba exacta de Fisher; b Prueba de chi-cuadrado; c Prueba t de Student (variable con distribución normal); d Prueba U de Mann- Whitney (variable sin distribución normal)
*Pacientes que tuvieron aumento de tamaño ganglionar ≥ 3 mm con aumento de Tg ≥ 0.5 ng/ml y requirieron tratamiento quirúrgico.

A los 5 años, el 58% de los pacientes se encontraba libre de progresión (Figura 1). La sobrevida libre de progresión a los 40 meses de seguimiento fue 78% en pacientes con elevación de la Tg < 0,5 ng/ml, y 50% en aquellos con elevación de Tg ≥ 0,5 ng/ml, aunque esta diferencia no tuvo significancia estadística (p=0.065) (Figura 2).

Figura 1. Sobrevida libre de progresión en toda la cohorte.

Figura 2. Comparación entre la sobrevida libre de progresión de los pacientes con y sin aumento de Tg ≥ 0,5 ng/ml.

La sobrevida libre de progresión fue 78% a los 40 meses en los pacientes con elevación de Tg < 0,5 ng/ml y de 50% a los 40 meses en aquellos con elevación de Tg ≥ 0,5 ng/ml (p=0.065).

DISCUSIÓN

La detección de enfermedad recurrente/persistente de pequeño volumen en pacientes con CDT se transformó en un escenario frecuente por la accesibilidad a ecografías con transductores de alta resolución asociado a la utilización de ensayos sensibles para la medición de Tg 7. Aunque la mayoría de estas lesiones resultarán benignas (fibrosis postoperatoria o granulomas), algunas de ellas representarán enfermedad metastásica y su frecuencia dependerá del riesgo de recurrencia inicial^(8,9). De nuestra cohorte de 46 pacientes bajo vigilancia activa solo 10 pacientes (22%) presentaron un aumento de tamaño ganglionar significativo (≥3 mm) después de una mediana de seguimiento de 28 meses. Estos datos son consistentes con estudios previos publicados como el de Rondeau y cols. quienes reportaron que el 9% de los pacientes presentaron un aumento del tamaño ganglionar ≥ 3 mm en una mediana de seguimiento de 5 años, con una tasa de crecimiento muy lenta (mediana de 1,3 mm/año). Por otro lado, Tomoda y cols. reportaron un 20% de aumento del tamaño ganglionar en una mediana de seguimiento de 7,2 años, concluyendo que la observación podría ser un enfoque adecuado para el seguimiento de estos pacientes^(2,6).
Estos resultados argumentan que la resección inmediata de metástasis ganglionares cervicales no sería necesaria en muchos pacientes con CDT persistente/recurrente y que la vigilancia activa podría ser una conducta razonable, considerando la lenta tasa de crecimiento que presentan las metástasis ganglionares, la excelente sobrevida libre de recurrencia y la sobrevida específica de la enfermedad a 10 años (95.5% y 98.9%, respectivamente)⁽¹⁰⁾.
Cuando analizamos en nuestra cohorte las variables predictoras del crecimiento ganglionar bajo vigilancia activa, observamos que el incremento en el nivel de Tg ≥ 0,5 ng/ml fue la única característica que tuvo relevancia estadística. Estos resultados coinciden con lo publicado por Robenshtok y cols.(1;; estos autores encontraron que, dentro de las características ecográficas, el aumento de la vascularización fue una variable predictora adicional del crecimiento ganglionar⁽¹⁾.
Por otro lado, una reintervención quirúrgica conlleva un riesgo significativo de complicaciones postoperatorias transitorias y permanentes, como lesión del nervio laríngeo recurrente y el hipoparatiroidismo, entre otras⁽¹¹⁾. La incidencia de parálisis transitoria y permanente del nervio laríngeo recurrente oscila entre el 0 al 5,6% y 0 al 6,4% respectivamente; y de hipoparatiroidismo transitorio y permanente del 0 al 26,4% y 0 al 9,5% respectivamente^(10,12). En nuestra experiencia previamente publicada, reportamos una alta incidencia de hipoparatiroidismo permanente y parálisis recurrencial en pacientes con tumores de bajo riesgo de recurrencia⁽¹³⁾. En la actual cohorte bajo vigilancia activa ninguno de los pacientes reintervenidos quirúrgicamente presentó eventos adversos postoperatorios. Durante el tiempo de vigilancia activa ningún paciente presentó complicaciones a nivel local, ni evidencia de enfermedad metastásica.

CONCLUSIONES

Estos hallazgos sugieren que en la mayoría de los pacientes con lesiones ganglionares <2 cm se podría plantear la vigilancia activa como una alternativa válida. Sólo un bajo porcentaje de estos pacientes presentará crecimiento ganglionar, y necesitará una cirugía adicional. El dosaje de tiroglobulina parece ser una herramienta útil predictora del crecimiento ganglionar.

CONFLICTO DE INTERESES: Nada para declarar.

AGRADECIMIENTO: Dr Raúl Chervín por colaborar con datos de la historia clínica de un paciente de la cohorte.