INTRODUCCIÓN

La OD es la manifestación extratiroidea más común de la enfermedad de Graves⁽¹⁾, asimismo la disfunción tiroidea en OD más frecuente es la enfermedad de Graves (>90%)⁽²⁾. Se estima una prevalencia mundial de aproximadamente 0.5%⁽³⁾, además de un compromiso en 25-50% de los pacientes con enfermedad de Graves⁽⁴⁾, el cual se puede desarrollar durante el inicio disfunción tiroidea aproximadamente en un 75% de los pacientes. Aproximadamente en 25% de ellos el desarrollo se da después del hipertiroidismo, de manera menos común, puede verse antes del compromiso tiroideo siendo un desafío diagnóstico⁽⁵⁾. Cabe destacar que hasta 10% de los pacientes con OD pueden presentarse en conjunto con hipotiroidismo⁽²⁾.
La OD se caracteriza por presentar 2 periodos, uno de inflamación con una actividad alta de la enfermedad y otro de recuperación, la cual generalmente es incompleta, asociada a fibrosis tisular sin actividad de la enfermedad⁽²⁾. Es importante el reconocimiento de ambas fases dado que el tratamiento inmunosupresor solo va a cambiar el transcurso de la enfermedad en la fase inflamatoria⁽⁴⁾. Lo último se vuelve más urgente considerando que como secuela puede llevar a 45% de los pacientes a restricciones de la vida diaria, discapacidad de diferentes tipos hasta en un 28% y ceguera hasta en un 5% de los pacientes⁽⁶⁾.

FISIOPATOLOGÍA
La OD es una patología autoinmune compleja. El receptor de TSH (TSHR) es el principal autoantígeno de la OD, el cual esta expresado en los fibroblastos orbitarios, células que tienen un papel primordial en la patogénesis de la enfermedad⁽⁷⁾. Cuando los anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb por sus siglas en ingles), responsables del hipertiroidismo en la enfermedad de Graves son activadores, se unen al TSHR en los fibroblastos, llevan a una activación de una respuesta inmune que induce a la infiltración y activación de linfocitos B y linfocitos T. Esto lleva a la liberación de citoquinas proinflamatorias (Interleuquina 2 (IL-2), Interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), los que a su vez inducen a la diferenciación celular de los fibroblastos, dada su capacidad de célula pluripotencial para diferenciarse en miofibroblastos o adipocitos. Además de llevar a la producción de glucosaminoglicanos incluyendo ácido hialurónico, el cual favorece el edema tisular y la retención hídrica alrededor de los músculos extraoculares^(4,8,9). Como resultado se produce un aumento en la grasa orbitaria (por aumento de adipocitos) y edema de músculos extraoculares, lo que aumenta la presión intraorbitaria llevando a la protrusión ocular, que se manifiesta clínicamente por proptosis o exoftalmos. Además el infiltrado inflamatorio impide la adecuada funcionalidad de los músculos extraoculares lo que lleva a la diplopía. La compresión del nervio óptico es dada por edema de músculos extraoculares en el ápex orbitario, que es el sitio de ingreso del nervio mismo, llevando a alteración en la agudeza visual que puede llevar a ceguera⁽²⁾. Recientemente se ha observado el papel del receptor de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R), el cual también se expresa en fibroblastos y en linfocitos B y T, dentro de la patogénesis de la OD. Se ha considerado un papel en el aumento de la respuesta inflamatoria de la OD dada su presencia en linfocitos B y T, pero además se ha observado la formación de un complejo de IGF-1R en conjunto con TSHR activado inducido por TRAb, llevando a la producción de ácido hialurónico^(10.11). Se ha reportado adicionalmente la activación de IGF1-R a través de inmunoglobulina G (IgG), como otra teoría del papel del IGF1-R dentro de la fisiopatología de la OD, sin una evidencia clara actualmente⁽¹²⁾.

EVALUACIÓN CLÍNICA
Signos y síntomas
Se observa un proceso inflamatorio ocular que puede ser antes, durante o después del compromiso tiroideo⁽⁵⁾. Los síntomas más tempranos son la presencia de sensación de cuerpo extraño, además de fotofobia y lagrimeo; posteriormente se puede observar eritema y edema en conjuntivas, párpados y carúncula, con aparición de dolor retrocular sea espontáneo o secundario a movimientos oculares⁽⁴⁾. El exoftalmos se observa secundario al aumento de volumen orbitario, a expensas del engrosamiento de los músculos extraoculares o aumento de la grasa orbitaria y puede llevar a lagoftalmos, que a su vez puede producir ulceración corneal al perder la protección normal. El compromiso de músculos oculares lleva principalmente a alteración en la abducción y elevación ocular; adicionalmente puede llevar a diplopía la cual se presenta hasta en un 50% de los pacientes⁽²⁾. De manera más severa, la OD puede llevar a compromiso de nervio óptico, lo cual se manifiesta como disminución en la agudeza visual, con pérdida en la saturación de color, que posteriormente puede llevar a ceguera⁽¹³⁾.
En la evaluación clínica de la OD, se debe realizar una adecuada caracterización del compromiso que presenta el paciente, dado que podemos estar ante una enfermedad muy activa pero aún tener un compromiso moderado, y como contraparte tener una enfermedad muy severa pero inactiva lo que disminuye la posibilidad del beneficio de una terapia inmunosupresora. Por lo anterior, existen diferentes puntajes para evaluación tanto de severidad como de actividad.
Para la evaluación de actividad el puntaje más usado es el puntaje de actividad clínica CAS^(14,15) (por sus siglas en inglés), el cual considera que una enfermedad se encuentra activa si tiene 3 o más puntos. Se calcula a partir de la suma de los puntos de los signos y síntomas del paciente, 1 punto está dado por cada una de las 7 variables clínicas incluidas que se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Puntaje CAS

Para evaluar la severidad se disponen diferentes puntajes, entre los que se encuentran: NO-SPECS⁽¹⁶⁾ (Acrónimo según sus siglas en ingles), que evalúa la presencia de signos o síntomas, la gravedad de la proptosis, compromiso de músculos extraoculares, compromiso corneal y compromiso visual. También el VISA⁽¹⁷⁾, que evalúa el compromiso visual, compromiso inflamatorio, la presencia de estrabismo y la apariencia / grado de compromiso corneal y por último se encuentra el puntaje EUGOGO⁽¹⁸⁾ propuesto por el grupo europeo de oftalmopatía de Graves para evaluar severidad y actividad, incluyendo el impacto en la vida diaria, grado de retracción palpebral, compromiso de tejidos blandos, grado de proptosis, estrabismo, compromiso corneal y riesgo de amenaza de la visión. En la actualidad no hay una comparación de las clasificaciones por lo que es posible utilizarlas todas en el ámbito clínico⁽⁷⁾.
Con respecto a la calidad de vida es posible evaluar el compromiso con el puntaje validado GO-QOL para definir la afectación en cada paciente además de la respuesta a los diferentes tratamientos⁽¹⁹⁾. Es una escala con un puntaje que va de 8 a 24 puntos, con 16 preguntas, el cual se interpreta en un rango de 0-100 con la siguiente fórmula ((Puntaje obtenido-8) /16 x 100), siendo 0 mala calidad de vida y 100 excelente calidad de vida⁽²⁰⁾. Se considera como cambio significativo una diferencia de 6 puntos en la escala, lo cual es útil para evaluar la respuesta a los tratamientos⁽²¹⁾.

Factores de riesgo
Es importante conocer los factores de riesgo que pueden llevar a OD para poder tener un diagnóstico más temprano, además de impactar en ellos en la medida de lo posible, dado que se presentan tanto factores modificables como no modificables, buscando disminución en la progresión de la enfermedad. Se ha descrito una predominancia en las mujeres en el desarrollo de OD. Sin embargo, se presenta una forma más severa en los pacientes masculinos. Asimismo los pacientes de mayor edad (>50 años) tienen un mayor compromiso de la enfermedad⁽²²⁾.
Los títulos altos de TRAb se han correlacionado con mayor actividad y severidad, proponiéndose en evaluaciones retrospectivas su uso para guiar las intervenciones, dado que son un indicador de pobre respuesta a tratamiento. En donde su disminución se puede utilizar para monitoreo de la inmunosupresión, buscando disminuir morbilidad del paciente al indicar que se puede disminuir o suspender inmunosupresión Y su aumento puede indicar progresión de la enfermedad de manera más precoz, antes de tener una manifestación severa de empeoramiento y realizar un cambio de tratamiento sea con otra inmunosupresión o con una decisión temprana de tratamiento quirúrgico; concepto que requiere estudios con mayor población y con evaluación prospectiva y que aún no se incluye en las guías de tratamiento actuales^(23.24).
Con respecto a la función tiroidea se ha observado que tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo llevan a empeoramiento de la OD, por lo que es de vital importancia lograr una rápida recuperación de la función tiroidea⁽²⁵⁾. Por otro lado, se debe tener en cuenta que en la mayoría de los estudios de inmunosupresión para la OD los pacientes debían estar eutiroideos para el inicio del tratamiento, no queriendo decir que se debe retrasar el tratamiento de la OD en espera de tener un perfil tiroideo normal, pero si buscar un adecuado control de éste para una mejor respuesta terapéutica.
Con respecto al tratamiento del hipertiroidismo, el uso de yodo radioactivo (131-I) lleva a un aumento transitorio en la concentración de TRAb llevando a un desarrollo o a una progresión de la enfermedad ya existente⁽²⁶⁾, por lo que se prefieren otros tratamientos (antitiroideos o cirugía) en los pacientes con OD. Además se debe tener en cuenta que la yodoterapia está contraindicada en pacientes con OD activa severa y que en actividad leve o moderada en caso de indicarse requiere esteroides profilácticos⁽²⁷⁾.
El tabaquismo es el principal factor de riesgo para la OD, dado que contribuye tanto para el desarrollo como para la progresión de la enfermedad y confiere una mayor severidad⁽²⁸⁾, efecto que se observa tanto en pacientes con tabaquismo activo como para el extabaquismo, siendo mayor en los primeros⁽⁵⁾. Se ha descrito que podría afectar la eficacia de la terapia inmunosupresora⁽²⁹⁾ y se han observado mayores niveles y mayor persistencia de TRAb en los pacientes con tabaquismo activo lo que podría explicar porque en estos pacientes se ha observado resistencia a esteroides⁽²³⁾.
En octubre de 2008 se realizó en Ámsterdam⁽³⁰⁾ una declaración firmada por aproximadamente 80 organizaciones en donde se propone disminuir la incidencia y la morbilidad de la OD con medidas preventivas y de alarma para reconocimiento temprano de la OD, entre las que se incluyen evitar el tabaquismo, buscar eutiroidismo y evitar administración de yodo para tratamiento del hipertiroidismo. En respuesta de esta declaración se han propuesto aproximaciones diagnósticas en los pacientes de tirotoxicosis una de ellas dadas por el TEAMeD^(7,31) (Grupo inglés de implementación de la declaración de Ámsterdam) basada en 5 puntos: diagnosticar el hipertiroidismo con TRAb, evaluar a todos los pacientes con enfermedad de Graves sobre la presencia o no de orbitopatía en cada cita, advertir a todos los pacientes sobre los riesgo de la OD, prevenir la OD (tabaquismo, yodoterapia, función tiroidea normal), realizar un manejo multidisciplinario de la OD en centros especializados.

Imágenes
El diagnóstico de la OD es principalmente clínico; sin embargo, es posible el uso de imágenes especialmente en los casos en los que se presente duda diagnóstica ante presentación poco usual (por ejemplo en compromiso unilateral) para poder realizar diagnóstico diferencial (entre lo que se incluye miositis orbitaria, fistula carotideo carvenosa, meningioma orbitario, linfoma no-Hodking o enfermedad orbitaria relacionada a IgG4)⁽²⁾, además para planeación quirúrgica en caso que sean necesarios procedimientos para descompresión⁽³²⁾. El uso de tomografía computarizada (TAC) es la imagen de elección para la evaluación de las estructuras óseas en el momento de la planeación quirúrgica; y si bien es posible observar el compromiso muscular, no es tan preciso como la resonancia para esto último, pero en caso de no disponibilidad de resonancia la TAC se puede utilizar para este fin⁽⁴⁾. La resonancia magnética (RM) nos permite una adecuada evaluación de los tejidos blandos, además es posible caracterizar la actividad del proceso inflamatorio⁽³³⁾. Aunque los desenlaces sobre actividad siempre se han evaluado clínicamente, se han incluido respuestas imagenológicas en estudios de terapias inmunosupresoras (específicamente en teprotumumab)⁽³⁴⁾, pero en la actualidad no está estandarizado su uso como evaluación de respuesta al tratamiento. Los hallazgos en resonancia⁽³⁵⁾ incluyen engrosamiento de grasa intra y extraconal, engrosamiento de músculos extraoculares. Este compromiso lleva un patrón que generalmente se da con un orden especifico, el cual se puede recordar con la nemotecnia «I’M SLO» (Inferior > medial > superior > lateral > oblicuo)⁽³⁶⁾, además se observa afectación de más de 1 de los músculos y no hay compromiso del tendón correspondiente. En los casos severos se puede observar la compresión del nervio óptico en el ápex orbitario, lo cual es conocido como el síndrome de ápex abarrotado^(35,37) lo cual obliga a una evaluación de la agudeza visual y descartar neuropatía de nervio óptico.

TRATAMIENTO
El momento del inicio del tratamiento puede modificar el curso de la enfermedad, resaltando nuevamente el papel fundamental del diagnóstico oportuno. De manera concomitante se recomienda un manejo conjunto entre endocrinología y oftalmología para adecuada vigilancia y reconocimiento temprano de complicaciones que requieran cambios inmediatos de tratamiento.
Todos los pacientes deben tener un manejo de los factores de riesgo modificables, buscando no aumentar la progresión de la enfermedad. Se debe suspender el tabaquismo, lo cual implica un adecuado apoyo para los pacientes y ayuda farmacológica en caso de ser necesaria⁽³⁸⁾. Realizar un tratamiento oportuno para lograr eutiroidismo y en caso de considerar yodoterapia tener en cuenta el compromiso ocular del paciente el cual en caso de ser leve activo requiere previo a yodoterapia recibir profilaxis con esteroides. Para lo cual existen diferentes esquemas, siendo el uso de esteroides orales: 0.2 mg/kg iniciando el día del tratamiento y continuarlo durante 6 semanas⁽³⁹⁾ ó 0.3-0.5 mg/kg iniciando 7 días antes de yodoterapia y continuar por 1 mes el de menos efectos adversos⁽²⁷⁾. En caso de OD con mayor compromiso se deben considerar tratamientos para el hipertiroidismo que no afecten el compromiso ocular sea con antitiroideos ó con cirugía⁽⁴⁰⁾.
Como medidas adicionales independiente de la gravedad de la enfermedad a todos los pacientes se les debe recomendar⁽⁴¹⁾:

• Adecuada hidratación ocular para aliviar la irritación corneal con lágrimas artificiales.
• Protección contra rayos ultravioleta con gafas de sol.

Enfermedad leve
En los pacientes con compromiso leve adicional al tratamiento de su patología tiroidea de base, se puede considerar el uso de selenio. Oligoelemento esencial para la síntesis de selenocisteina, la cual se incorpora en selenoproteinas importantes en funciones antioxidantes⁽⁴²⁾. Su efecto en OD fue demostrado en el año 2011 en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico en Europa que incluyó 159 pacientes con signos o síntomas leves de OD, con una duración de enfermedad menor de 18 meses y todos debían estar eutiroideos. Se comparó el uso de selenio 100 mcg cada 12 horas vs placebo por 6 meses, demostrándose una mejoría en la evaluación oftalmológica en tejidos blandos (selenio 57% vs placebo 32%), además de cambio significativo en CAS a 6 meses (-1.9VS-0.6)⁽⁴³⁾. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el estudio fue realizado en áreas con déficit de selenio y no es claro su papel en lugares suficientes de selenio. En la actualidad hay poca información sobre la suficiencia de selenio en Latinoamérica y si bien hay algunos reportes de adecuada suficiencia⁽⁴⁴⁾, son datos escasos para catalogar a la región como suficiente de selenio y se requieren más estudios.

Enfermedad moderada a severa
Cuando los pacientes presentan un mayor compromiso, se debe evaluar la actividad de la enfermedad para poder considerar si son candidatos o no a terapia inmunosupresora. Para lo anterior se debe aplicar el puntaje CAS, en caso de estar inactiva (CAS 1-2), las intervenciones deben estar dirigidas a cirugías de rehabilitación según el compromiso funcional y estético que presenten los pacientes. En estos procedimientos quirúrgicos se incluyen cirugías de descompresión, cirugías de estrabismo o cirugías periorbitarias cosméticas, las cuales siempre se deben realizar en la fase postinflamatoria y se deben realizar en ese orden en caso de requerir las tres⁽²⁴⁾. En cambio, en caso de tener CAS ≥3 se debe considerar enfermedad activa con lo cual se debe iniciar terapia lo más pronto posible. Entre los tratamientos actuales se incluyen:

Esteroides:
Los esteroides son la primera línea en pacientes con enfermedad activa⁽⁴⁵⁾, los cuales se prefieren vía intravenosa (IV), al ser más efectivos y mejor tolerados que el uso de esteroides orales⁽⁴⁶⁾. Se han estudiado diferentes dosis para el tratamiento de la OD, en la actualidad el esquema recomendado se basa en el trabajo publicado en el año 2012 por Bartalena et al⁽⁴⁷⁾. En este estudio se comparan dosis baja, media y alta de esteroides con respecto a efectividad y efectos adversos en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de 159 pacientes entre 18 a 75 años, con orbitopatía moderada a severa activa definida como CAS ≥3, con al menos 1 de los siguientes signos: compromiso de tejidos blandos según clasificación NOSPECS, alteración en movimiento de músculos extraoculares o presencia de diplopía, no uso previo de esteroides y que estuvieran eutiroideos. Se compararon 3 dosis acumuladas diferentes (baja 2.25 g, media 4.98 g y alta 7.47 g) con un descenso del CAS con las tres dosis, pero con una mejoría en evaluación oftalmológica mayor con dosis altas 52% vs 35% vs 28% (alta, media y baja respectivamente). Sin embargo, con un leve aumento de efectos adversos con dosis altas lo cual no fue estadísticamente significativo, 26% vs 30% vs 21% (alta, media y baja respectivamente). Con respecto a eventos adversos mayores se presentaron 10 siendo 5 en el de alta dosis, 3 en el de media dosis y 2 en el de baja dosis, por lo que los autores consideraron que riesgo beneficio las dosis medias tenían mejor perfil de seguridad. Por los resultados anteriores en la actualidad el esquema recomendado⁽²⁴⁾ es Metilprednisolona 500 mg IV cada semana durante 6 semanas, posteriormente 250 mg IV cada semana durante 6 semanas, para una dosis acumulada 4.5 g de metilprednisolona y reservar esquemas de altas dosis en los pacientes con peor compromiso clínico.
En pacientes con contraindicaciones absolutas para uso de esteroides sistémicos, como alternativa, se podrían utilizar esteroides locales como triamcinolona⁽²⁴⁾, los cuales fueron descritos por Ebner y col. en Argentina⁽⁴⁸⁾ en 50 pacientes con diplopia con contraindicación para esteroides sistémicos sin uso previo de otras terapias, con aplicación periocular (cuadrante inferior de la órbita) de 20 mg cada semana durante 4 semanas consecutivas con mejoría en diplopía, movimiento ocular y tamaño de músculos extraoculares. Adicionalmente, como tratamiento tópico se describieron en Corea⁽⁴⁹⁾ inyecciones subconjuntivales, en un ensayo clínico aleatorizado con 105 pacientes con menos de 6 meses de duración de la oftalmopatía y CAS <4, dosis de 1 a 3 aplicaciones subconjuntivales de 20 mg separadas cada 3 semanas con mejoría en la retracción del parpado superior. Sin embargo, se debe tener en cuenta que estas terapias presentan un alto riesgo de diferentes efectos adversos como elevación de presión intraocular, lipomatosis orbitaria y hemorragia retrobulbar⁽⁵⁰⁾, por lo que solo se deben poner en consideración si hay contraindicación absoluta para esteroides sistémicos.

Tocilizumab:
En los pacientes que con respuesta incompleta con esteroides definida como disminución de CAS <2 con al menos 3 dosis de 500 mg de metilprednisolona o que presentan recaída de la enfermedad, definido como aumento de CAS ≥1 luego de haber completado tratamiento con esteroides, es posible considerar como tratamiento de segunda línea el anticuerpo monoclonal anti IL-6 tocilizumab ante datos preliminares de eficacia⁽⁷⁾. Este medicamento fue estudiado en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego en España con 32 pacientes refractarios a esteroides por Pérez et al⁽⁵¹⁾. Se incluyeron mayores de 18 años con CAS ≥4 con enfermedad moderada severa según EUGOGO que estuvieran eutiroideos, les fue administrado tocilizumab 8 mg/Kg IV o placebo IV cada 4 semanas por 16 semanas. Se demostró una mejoría en CAS >2 en la semana 16 de 93% en el grupo de tocilizumab vs 58.8% en el grupo placebo, siendo una diferencia estadísticamente significativa (OR 9.8 IC95% 1.3-73.2); como desenlace secundario se evaluó cantidad de pacientes con CAS <3 (es decir que lograran inactividad clínica) en las semanas 16 y 40 siendo mayor en el grupo de tocilizumab vs placebo, 86.7% vs 35.2% en semana 16, y 80% vs 47% en semana 40, con los mayores resultados en hiperemia y quemosis. Sin embargo, no hubo una mejoría sustancial con respecto a exfoltamos en semana 40. Aunque hubo disminución en grupo de tocilizumab (-1.5 mm vs 0 mm en placebo) no se consideró un cambio significativo. Los efectos adversos más comunes fueron la presencia de infección, sin embargo, no llevaron a suspender el medicamento y no se observó alteración en perfil lipídico. Los pocos pacientes incluidos han sido motivo de crítica del estudio y se requieren estudios con mayor población para la validación externa del uso de este medicamento. Sin embargo, es una evidencia prometedora para este grupo de pacientes.

Radioterapia:
La radioterapia presenta una acción inmunomoduladora y en la actualidad está incluido dentro de las guías como terapia de segunda línea para pacientes con compromiso en músculos extraoculares para mejorar diplopía o alteración en movilidad ocular⁽²⁴⁾. La dosis acumulada comúnmente utilizada son 20 Gys por órbita fraccionada en 10 dosis diarias por 2 o 3 semanas. Se debe tener en cuenta adicionalmente que la radioterapia lleva a exacerbación transitoria de los síntomas oculares, para lo cual se pueden usar esteroides a bajas dosis y que como efectos adversos se incluyen xeroftalmia persistente y de manera menos común cataratas o retinopatía⁽⁵²⁾. Se ha considerado un posible efecto aditivo benéfico con los esteroides⁽⁵³⁾. Sin embargo, la ausencia de evidencia con uso de esteroides orales a alta dosis en el estudio CIRTED⁽⁵⁴⁾ sugiere que no se utilice radioterapia como terapia concomitante a esteroides en la actualidad.

Rituximab:
Anticuerpo monoclonal antiCD20 utilizado extensamente para múltiples patologías autoinmunes y trastornos linfoproliferativos de células B⁽⁵⁵⁾. Su efecto potencial de ha atribuido a la inhibición de la presentación de antígeno de los linfocitos B, lo que disminuye la producción de autoanticuerpos y citoquinas proinflamatorias⁽⁴⁾. No obstante, ha tenido evidencia contradictoria para el tratamiento de la OD. Se realizaron 2 ensayos clínicos aleatorizados publicados en el año 2015. El realizado en Italia por Salvi et al⁽⁵⁶⁾ comparando rituximab vs metilprednisolona con 30 pacientes, demostró mejoría en CAS además de mejoría en calidad de vida. El realizado en Estados Unidos por Stan et al⁽⁵⁷⁾ comparando rituximab vs placebo con 25 pacientes, no mostró diferencia con respecto a CAS, evaluación oftalmológica ó calidad de vida. Es difícil comparar la disparidad de los resultados ante la diferencia de los grupos estudiados; el estudio Italiano presentaba pacientes más jóvenes (edad promedio 50 años vs 61 años en el americano) y con mayor presencia de tabaquismo (66% vs 15% en el americano) dos factores que se han descrito como que pueden alterar el curso de la enfermedad. Además con uso de dosis diferentes, el americano utilizó en todos sus pacientes dosis de 1 gr cada semana por 2 dosis, en cambio el italiano utilizo en 19 pacientes igual dosis que en el americano pero 11 pacientes recibieron solo 500 mg dosis única, razón por la cual no son estudios comparables. Sumado a lo anterior, se han reportado casos de compromiso de nervio óptico luego de uso de rituximab, lo que contraindica su uso en pacientes con alto riesgo de compromiso de nervio óptico^(57-59), limitando la terapia. Así que son necesarios más estudios para poder tener un criterio definitivo sobre la acción de rituximab para la OD.

Micofenolato de mofetilo:
Medicamento que inhibe la respuesta proliferativa de linfocitos T y B, además de la adhesión intercelular necesaria para la quimiotaxis a los sitios de inflamación⁽⁷⁾. Estudios prospectivos no enmascarados demostraron su efecto positivo en CAS y diplopía al compararlo con esteriodes⁽⁶⁰⁾. Sin embargo el estudio MINGO(61), un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico cegado a los observadores, comparo el uso de esteroides IV más micofenolato de mofetilo (MMF) vs esteroides IV más placebo y no demostró diferencia en respuesta en evaluación oftalmológica ni en recaída de la enfermedad; pero en subanálisis en el grupo de terapia combinada se mostró una tendencia a mejoría en CAS, lo que abre la posibilidad a estudios posteriores para evaluar el uso de MMF.

Teprotumumab:
Ante el aumento de conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, fue posible la consideración del uso del anticuerpo monoclonal recombinante teprotumumab, el cual ha dado un vuelco a los resultados clínicos de la OD. El teprotumumab se une al IGF1-R inhibiendo su acción. En estudios in-vitro atenua la respuesta molecular inflamatoria de citoquinas, disminuyendo la producción de ácido hialurónico y de diferenciación celular⁽⁶²⁾, efecto que fue demostrado en 2 estudios. El primero en el año 2017 en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico doble ciego fase 2 por Smith et al⁽⁶³⁾, en pacientes entre 18 a 75 años con diagnóstico de oftalmopatía en los últimos 9 meses con CAS ≥4, sin uso previo de esteroides, que evaluó teprotumumab IV cada 3 semanas por 8 dosis, con una dosis inicial de 10 mg/kg y el resto de dosis de 20 mg/kg vs placebo, con un seguimiento a 48 semanas. Con un desenlace primario compuesto de disminución >2 puntos CAS más disminución >2 mm en proptosis y que no presentaran empeoramiento clínico en ningún ojo, el cual fue favorable para teprotumab en 69% de los pacientes vs placebo 20%, siendo estadísticamente significativo con un OR 8.86 (IC95% 3.29-23.8) y con un número necesario a tratar (NNT) de , resultados que se observaron desde el inicio del tratamiento y de manera llamativa. Ha sido el único tratamiento médico con una mejoría significativa en la proptosis con una disminución promedio en el grupo de teprotumumab de -2.46 mm; Posteriormente en el año 2020 fue presentado el estudio OPTIC⁽³⁴⁾, siendo el estudio fase 3 del medicamento, estudio multicéntrico con seguimiento a 24 semanas, que incluyo centros en Estados unidos y en Europa con pacientes entres 18 a 80 años con enfermedad de Graves con síntomas de OD en los últimos 9 meses, eutiroideos, con orbitopatía activa CAS ≥4, moderada a severa definida como retracción del parpado ≥2mm o proptosis ≥3mm o diplopía intermitente o constante. Se administró teprotumumab en igual esquema que el administrado en estudio fase 2, pero el desenlace primario fue único para respuesta en proptosis en la semana 24 de ≥2 mm de mejoría, con una importante diferencia de 83% en teprotumumab vs 10% en placebo, siendo estadísticamente significativo con un RR 8.7 IC95% 3.39-22.34 y un NNT de 1.4. Siendo estos resultados muy alentadores. Como efectos adversos lo más comunes fueron espasmos musculares, además de efectos gastrointestinales tipo diarrea que fue más severa en pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal. Pero cabe destacar que en el estudio fase 2 se presentaron episodios de hiperglicemia, por lo que se debe tener especial cuidado en pacientes diabéticos. Además un porcentaje en estudio fase 2 del 7% de alteraciones auditivas, entre las que se encuentran sordera, autofonia e hipoacusia; aunque todas con recuperación completa, lo cual se debe advertir a los pacientes y realizar un adecuado seguimiento a éste efecto. Buscando la posibilidad de uso repetido o extendido del medicamento en pacientes sin respuesta, se está llevando a cabo en el momento una extensión del estudio OPTIC, el estudio OPTIC-X(34) (NCT03461211), en donde a los pacientes que no presentaron efecto con las primeras 8 dosis de teprotumumab, extendiéndose el tratamiento por 8 dosis adicionales.

Compromiso de nervio óptico
El compromiso de nervio óptico puede llevar a ceguera y se debe considerar una emergencia que requiere un manejo urgente. Situación similar en los pacientes con exposición corneal severa o subluxación de globo ocular. En estos casos es necesario el uso de altas dosis de esteroides intravenosos por 3 días consecutivos (dosis de 500-1000 mg de metilprednisolona) y en caso de no tener respuesta clínica o tener un rápido deterioro de la agudeza visual se debe llevar a una cirugía de descompresión de emergencia⁽⁴⁵⁾. La dosis de esteroide usada ha sido tema de debate ante la posibilidad de efectos adversos con altas dosis de esteroides, se han estudiado uso de esquemas de 500 mg y de 1 gr de esteroides en pacientes con compromiso de agudeza visual⁽⁶⁴⁾. Sin embargo, se ha observado que las dosis elevadas de esteroides, sea de forma única (más de 500 mg) o dosis acumulada (>8 gr), se relaciona con un aumento en casi 2 veces en la presencia de efectos adversos entre los que se encuentran: toxicidad hepática, hipertensión arterial, eventos cardiovasculares o cerebrovasculares, síntomas neuropsiquiátricos, infecciones entre otros⁽⁶⁵⁾. Asimismo se han observado factores de riesgo que aumentan la posibilidad de efectos adversos a esteroides de altas dosis, entre los cuales se encuentran: presencia reciente de hepatitis, disfunción hepática (enzimas hepáticas elevadas más de 5 veces el valor superior de laboratorio), morbilidad cardiovascular, hipertensión arterial severa, diabetes mal controlada y presencia de glaucoma. Por lo que siempre se deben de indagar y en caso de presentarse se debe ser más cauteloso con la elección de la dosis evaluando riesgo beneficio^(66-67). Las recomendaciones actuales de por la guía de la asociación europea de tiroides deja abierta la posibilidad de uso sea de 500 mg o 1 gr por 3 días consecutivos pero siempre teniendo en cuenta no sobrepasar dosis acumulada de 8 gr, por lo que se debe individualizar cada paciente y siempre realizar un control estricto de posibles complicaciones con función hepática, evaluación glicémica, vigilancia cardiovascular y signos de alerta claro para los pacientes, además de uso de inhibidores de bomba de protones buscando disminuir la posibilidad de efectos gastrointestinales^(4,24).

CONCLUSION

Si bien la OD es una patología poco común, tiene unas implicaciones muy significativas tanto para la calidad de vida de los pacientes como para su funcionalidad; considerando riesgo de ceguera sin tratamiento oportuno, lo que adicionalmente tiene un alcance económico teniendo en cuenta que se presenta en pacientes en edades productivas. Por lo anterior cobra importancia el reconocimiento precoz de la enfermedad y el control temprano de los factores de riesgo. buscando disminuir la incidencia y la severidad. La inmunosupresión, y ahora dada con terapias dirigidas especialmente con teprotumumab, la evolución de la OD podría cambiar, llevando a una importante mejoría clínica a los pacientes. Sin embargo, aún quedan muchas preguntas por resolver, ¿cómo es la respuesta a largo plazo con teprotumumab? dado que los seguimientos en los estudios de teprotumumab son cortos. Además, ¿en caso de recaída o persistencia de la enfermedad, hay posibilidad de uso repetido o extendido del medicamento?, pregunta para lo cual se esperan los resultados del OPTIC-X. Y por último ¿cómo es la eficacia del Teprotumumab comparada con esteroides IV?, ¿Se puede considerar una terapia costo-efectiva?, dado que son aspectos importantes para poder decidir la terapia de primera línea que se va a considerar para estos pacientes. Preguntas que esperamos tener respuesta en los próximos años. Sin embargo, en la actualidad ya se cuenta con una perspectiva terapéutica diferente que llevaría a un gran beneficio para nuestros pacientes.