Levalle OA, Lalosa S.
Los andrógenos son sintetizados y segregados hacia el torrente circulatorio principalmente como testosterona. Estas hormonas afectan diferentes acciones sobre varios tejidos periféricos. Sus efectos biológicos son mediados en las células blanco a través del receptor androgénico (RA). El complejo RA es miembro de la familia de receptores de hormonas esteroideas, que posee un gran número de coreguladores asociados al receptor. Se encuentra en múltiples tejidos y manifiesta cambios a través del desarrollo, el envejecimiento y transformaciones malignas.
Recientemente, la clonación y caracterización de varios coreguladores del RA permitieron efectuar análisis moleculares sobre distintos aspectos de la fisiología y fisiopatología androgénica. Luego de ingresar a la célula blanco y antes de ejercer su función específica, la testosterona puede ser metabolizada por las aromatasas a estradiol en hipotálamo, hueso y muchos otros tejidos, o alternativamente ser metabolizada por la 5 α-reductasa a dihidrotestosterona en la mayoría de los órganos reproductivos masculinos.
El RA juega un papel crítico en la función de varios órganos, incluyendo los órganos sexuales primarios y accesorios, el músculo esquelético, la célula muscular lisa vascular, la célula endotelial, el sistema nervioso central, el tejido adiposo y el hueso, por lo cual se convierte en un interesante blanco terapéutico.
Una serie de mutaciones del RA se han vinculado con la amplia variabilidad de las manifestaciones clínicas, desde el Síndrome de Insensibilidad Parcial a los Andrógenos (SIPA) hasta el cuadro de feminización completa, al cáncer de próstata, al síndrome de ovario poliquístico, a la infertilidad masculina, al síndrome de Klinefelter, etc.
Por otro lado, se describió que polimorfismos del tracto glutamina del RA puede reducir la función del receptor y aumentar el riesgo de infertilidad y defectos de la espermatogénesis. Cuando la expansión supera las 40 repeticiones causa una rara enfermedad neuromuscular, espinal y atrofia muscular (enfermedad de Kennedy), la que cursa además con menor virilización, atrofia testicular, producción espermática limitada y en consecuencia infertilidad. Estos datos indican que existe una relación directa entre la longitud de esta variable de la región polimórfica y el defecto de la maduración espermática causada por una menor capacidad funcional del RA. Sin embargo, esta correlación no se puede extrapolar a todos los grupos étnicos ya que existen discrepancias en la literatura según la región geográfica y poblaciones evaluadas.
En esta revisión aportamos una breve visión de la acciones genómicas de los andrógenos y su receptor así como la influencia de varios coreguladores. También analizamos los complejos aspectos de la biología molecular del RA y sus coreguladores que están vinculados a diversas enfermedades.
Androgens are synthesized and secreted into the blood stream for circulation mainly as a form of testosterone. These hormones affect a number of diverse responses in a variety of peripheral target tissues. Their biological actions are mediated in the peripheral target cell via the androgen receptor (AR). The AR complex is a ligand bound nuclear receptor, combining general transcriptional complex with a large number of receptor-associated co-regulators. The AR is a member of the steroid hormone receptor family, which is found in a variety of tissues, and changes throughout development, aging, and malignant transformation. Recently, cloning and characterization of several AR co-regulators have allowed for cellular and molecular analysis of many different aspects of androgen physiology and pathophysiology.
After entering its target cells and before it can exert its specific function, To will either be metabolized by aromatase into estradiol in the hypothalamus, bone and many other tissues, or be metabolized by 5 α-reductase into dihydrotestosterone in most of the male reproductive organs.
Androgen receptor plays a critical role in the function of several organs including primary and accessory sexual organs, skeletal muscle, vascular smooth muscle cell, endothelial cells, central nervous system, adipose tissue, and bone, which makes it a desirable therapeutic target.
Numerous types of androgen receptor mutations have been linked to a wide range of clinical manifestations, from the partial androgen insensitive syndrome (PAIS) to complete testicular feminization, prostate cancer, polycystic ovary syndrome, male infertility, Klinefelter syndrome, etc.
Besides, polymorphism of the AR glutamine tract has been reported to reduce receptor function and increase the risk of male infertility and defective spermatogenesis. When expansion exceeds 40 repeats, it causes a rare neuromuscular disorder, spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy’s disease), which is also associated with decreased virilization, testicular atrophy, reduced sperm production, and infertility. These results indicate a direct relationship between the length of this AR-specific variable polymorphic region and defective sperm maturation caused by decreased functional competence of the AR. However, a correlation can not be established between the variable CAG (polyglutamine)-repeat and the presence of illness in all the different ethnic groups.
In this review, we provide a brief overview of genomic androgens/AR actions, as well as of the regulation of their co-regulators. We also explore several complex aspects of the molecular biology of AR and co-regulators that are related to clinical diseases.