INTRODUCCIÓN

El principio de la inmunoterapia contra el cáncer es amplificar la reacción inmunitaria antitumoral adaptativa citotóxica mediada por células T. Una de las estrategias es la utilización de inhibidores de puntos de control inmunitarios (IPCI)(1). Actualmente se comercializan tres familias de IPCI: anti-CTLA4, anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) y anti-PDL1. La frecuencia de trastornos endocrinos inducidos por dichos anticuerpos es relativamente alta (5-20%). La deficiencia aislada de adrenocorticotropina (ACTH) es un trastorno hipofisario raro caracterizado por insuficiencia adrenal secundaria, pero secreción normal de hormonas hipofisarias distintas de la ACTH(2). Reportamos tres pacientes que recibieron tratamiento con agentes anti-PD1 y desarrollaron deficiencia aislada de ACTH.

CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Hombre de 47 años con diagnóstico de melanoma cutáneo en hombro derecho en 2019. Estadificación inicial: pT23bN1M0. Realizó quimioterapia adyuvante con nivolumab (ciclos de 480 mg cada 28 días) durante 12 ciclos. Durante el seguimiento el paciente refirió un descenso significativo de peso (~50 kg) y astenia. Al finalizar el tratamiento se constató elevación una TSH de 11.58 mUI/ml. En ese momento, el equipo médico tratante decide iniciar tratamiento con levotiroxina (100 µg/día). Por persistencia de sintomatología, se determinó cortisol 8 horas, siendo de 0.16 µg/dl (VN: 3-15 µg/dl) y ACTH <5 pg/ml (VN 7-63 pg/ml). En la columna A de la Tabla 1 se exponen las restantes determinaciones hormonales, que fueron normales. La resonancia magnética (RM) de hipófisis con gadolinio resultó normal (Figura 1 A). Se interpretó como insuficiencia adrenal secundaria a deficiencia aislada de ACTH y se inició tratamiento con hidrocortisona (25 mg/día), evidenciándose una mejoría significativa de los síntomas.

Caso 2
Hombre de 28 años con diagnóstico de melanoma cutáneo en región dorsal derecha. Estadificación inicial: pT2aN1M0. Se inició quimioterapia adyuvante con pembrolizumab (ciclos de 200 mg cada 21 días). Al finalizar el 9º ciclo el paciente manifestó anorexia, náuseas y marcada astenia, constatándose un cortisol de 0.50 µg/dl y ACTH de 1.61 pg/ml. En la Tabla 1 columna B se detallan las restantes determinaciones hormonales. La RM de hipófisis con gadolinio mostró una adenohipófisis con fino realce heterogéneo tras contraste y un tallo ligeramente lateralizado hacia la derecha (Figura 1 B). Se interpretó como deficiencia aislada de ACTH, se decide suspender siguiente ciclo de pembrolizumab y se inicia tratamiento con hidrocortisona 25 mg/día. Tras constatarse una mejoría rápida y significativa de los síntomas, se reinicia pembrolizumab a dosis habituales con adecuada tolerancia.

Caso 3
Paciente de 75 años con diagnóstico de carcinoma escamoso de amígdala derecha en 2016. Estadificación inicial: estadio I. Se realizó radioterapia adyuvante. En 2020, el paciente presentó recaída a nivel pulmonar por lo que se realiza lobectomía pulmonar izquierda. En 2021 desarrolló una masa a nivel cervical derecha. La tomografía computada (TC) de cuello constató un voluminoso proceso expansivo solido heterogéneo a nivel de cuello de 33 por 28 mm con compromiso de estructuras vasculares. Se interpretó como progresión de enfermedad, se desestimó conducta quirúrgica y se inició tratamiento con carboplatino, paclitaxel y pemetrexed junto a pembrolizumab 200 mg cada 21 días durante 6 ciclos, para continuar luego con pembrolizumab 200 mg cada 21 días. La TC de control demostró respuesta imagenológica completa. Al finalizar el 8º ciclo de pembrolizumab, el paciente refirió debilidad muscular y astenia. Se solicitó cortisol plasmático 8 horas con un valor de 0.8 µg/dl y ACTH de 4.93 pg/ml. En la Tabla 1 columna C se exponen resultados de las restantes determinaciones. La RM de hipófisis no demostró lesiones en hipófisis. Se interpretó como deficiencia aislada de ACTH, se suspendió transitoriamente pembrolizumab y se inició hidrocortisona 25 mg/día. Tras marcada mejoría clínica, se reinicia 9º ciclo de inmunoterapia con adecuada tolerancia.

Tabla 1. Determinaciones bioquímicas.

Figura 1. RMI de encéfalo focalizada en hipófisis. Corte coronal, imágenes ponderadas en T1 tras administración de gadolinio. A. Caso 1: normal. B. Caso 2: hipófisis con realce heterogéneo y tallo hipofisario ligeramente desviado hacia la derecha. C. Caso 3: normal.

DISCUSIÓN

La incidencia de efectos adversos endocrinológicos (EAE) con el uso de IPCI oscila entre el 5 y el 20%, siendo la hipofisitis y disfunción tiroidea los más frecuentes⁽¹⁾. Respecto a la hipofisitis, el orden habitual de deficiencias hormonales suele ser el siguiente: ACTH >TSH >hormona luteinizante/hormona foliculoestimulante >prolactina >hormona del crecimiento. Es probable que las células productoras de ACTH sean más vulnerables a la activación autoinmune. Se han reportado varios casos de deficiencia aislada de ACTH y nivolumab^(2,3) y solo dos casos con pembrolizumab^(4,5). En nuestros pacientes, la deficiencia aislada de ACTH se confirmó mediante evaluación hormonal y estudios de imágenes. Las características distintivas de la hipofisitis en la RM incluyen agrandamiento simétrico de la hipófisis, realce posterior al gadolinio y/o engrosamiento del tallo hipofisario⁽⁶⁾. Solo uno de nuestros pacientes presentó una RMI con un realce finamente heterogéneo tras contraste. Debido a la ausencia de traumatismo craneoencefálico, se consideró a la hipofisitis autoinmune como la etiología.
Uno de los pacientes fue diagnosticado de insuficiencia adrenal tres meses después de la suspensión de nivolumab. Un ensayo clínico demostró una reducción de la progresión tumoral en pacientes con melanoma tras suspensión de nivolumab⁽⁷⁾ mientras que también se reportó un caso de diabetes tipo 1 tras interrupción de nivolumab⁽⁸⁾. Esto sugiere que los efectos antitumorales y los adversos pueden persistir y/o desarrollarse tras la interrupción de IPCI. No podemos descartar que en nuestro paciente el diagnóstico de insuficiencia adrenal se haya realizado tardíamente, debido a que el paciente manifestó síntomas con anterioridad. Por otra parte, uno de los pacientes fue diagnosticado de hipotiroidismo primario antes del diagnóstico insuficiencia adrenal. Sin embargo, la insuficiencia adrenal no tratada puede dar lugar a elevaciones leves de TSH. No puede descartarse esta condición en nuestro caso. El tratamiento con hidrocortisona normaliza las pruebas de función tiroidea haciendo innecesario el tratamiento con levotiroxina. Por otra parte, el tratamiento con levotiroxina podría acelerar la eliminación de cortisol y precipitar una crisis suprarrenal en los pacientes con insuficiencia adrenal subyacente.
En pacientes con diagnóstico confirmado, la hidrocortisona en una dosis diaria de 15-25 mg/día (dividida en dos o tres dosis) es el tratamiento de elección. También puede utilizarse prednisona (3-5 mg/día)(1,9).

CONCLUSIÓN

Describimos tres pacientes que desarrollaron deficiencia aislada de ACTH tras iniciar tratamiento con agentes anti-PD1. Los síntomas más frecuentes fueron la astenia y el descenso de peso. No evidenciamos hipoglucemia y/o hiponatremia. En nuestra serie se constató una mejoría sintomática significativa tras el inicio del reemplazo hormonal sin necesidad de suspensión definitiva de anti-PD1.

CONFLICTOS DE INTERÉS:
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.