INTRODUCCIÓN

La diabetes en la infancia es una enfermedad de gran importancia para la atención primaria que ha aumentado su incidencia a nivel mundial. Se han descrito diversos tipos de diabetes infantil que comprenden trastornos autoinmunes, síndromes congénitos, defectos monogénicos, entre otros. Es por esto, que es de vital importancia su clasificación y reconocimiento temprano para lograr un mayor impacto en el manejo y pronóstico de estos pacientes^(1,2). Una causa poco frecuente de diabetes en la edad temprana es la alteración en el funcionamiento de la insulina secundaria a mutaciones en su receptor. Se presenta el caso de un paciente con manifestaciones fenotípicas y metabólicas características de síndromes de resistencia a la insulina congénita como causa poco frecuente de diabetes infantil⁽²⁾.

CASO CLÍNICO
Paciente masculino lactante menor de 3 meses (edad corregida [EG] 2 meses 6 días), natural y procedente de área rural de Colombia, fruto de primera gestación de madre de 20 años con déficit cognitivo e historia paterna desconocida; con escasos controles prenatales, evidenciando retraso de crecimiento intrauterino simétrico severo; nacido por vía vaginal a las 36 semanas de gestación, con peso al nacer de 1245 gramos y talla 41 cm. Desde su nacimiento requirió hospitalización en Unidad Neonatal por hiperglucemia en las primeras 24 horas de vida, hipercolesterolemia, síndrome colestásico y sepsis neonatal por Klebsiella pneumoniae.
Ingresa a la Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico de hospital de tercer nivel remitido por hospital rural con diagnóstico de cetoacidosis diabética. Al examen físico se observaron rasgos dismórficos, macrocefalia, facies tosca, exoftalmos, hipoplasia medio facial, macrostomia, hiperplasia gingival, hipertricosis, acantosis nigricans, hepatomegalia, hipotonía marcada, atrofia importante en extremidades y lipoatrofia. Los paraclínicos de ingreso reportaron hemograma con leucocitosis (47.900 μ/L), neutrofilia (53%), hiponatremia severa (117 mg/dL), hipercolesterolemia (288 mg/dL), hiperbilirrubinemia con patrón colestásico (bilirrubina directa 11.7 mg/dL, bilirrubina indirecta 9.6 mg/dL), hemoglobina glicosilada elevada (6.7%), péptido C (>300 mg/dL), cortisol (>800 mg/dL), somatomedina C disminuida (7 mg/dL), gases arteriales en desequilibrio ácido base, función renal con tasa de filtración glomerular disminuida en 38 ml/min/1.73 (creatinina sérica 0.4 mg/dL) y hemocultivos con aislamiento de Staphylococcus epidermidis. Los estudios complementarios reportaron hidrocefalia comunicante, cardiopatía (hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo con obstrucción del tracto de salida e hipertensión pulmonar leve), ecografía Doppler renal con hallazgo de riñones incrementados de tamaño con aumento en su ecogenicidad e índices de resistencia de arterias renales aumentado. Dado a las características clínicas y paraclínicas del paciente se sospechó la presencia del síndrome Donohue vs. síndrome Rabson-Mendenhall, sin embargo, el paciente presentó desenlace clínico desfavorable por sepsis que lo llevó a la muerte y no fue posible realizar el estudio genético del gen INSR.

DISCUSIÓN

Una causa poco frecuente de diabetes en la infancia es la resistencia severa a la insulina secundaria a mutaciones en el receptor de insulina humana [INSR]. Este receptor es codificado por un gen de 22 exones, localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (ubicación citogenética: 19p13.2), y es una glicoproteína transmembrana heterotetramérica compuesta por 2 subunidades extracelulares que fijan la insulina, 2 subunidades vinculadas a la membrana plasmática y un dominio tirosinquinasa que se activa con la insulina^(1-3).
Se han descrito 4 clases de mutaciones que llevan a un funcionamiento parcial o nulo de la insulina y se asocia clínicamente a insulinoresistencia con diferentes grados de variabilidad, hiperandrogenismo, niveles elevados de adiponectina, niveles normales o bajo de triglicéridos e infecciones sistémicas recurrentes^(3-6).

● Resistencia a la insulina Tipo A: Este síndrome se caracteriza por la triada de insulinoresistencia extrema, acantosis nigricans e hiperandrogenismo manifestado con hirsutismo, aumento en la testosterona plasmática, virilización y síndrome de ovario poliquístico. Estos pacientes usualmente no son obesos y pueden no tener rasgos fenotípicos tan marcados como los síndromes descritos a continuación, teniendo un inicio de presentación sobre la adolescencia y mejor pronóstico^(2,5-7).
● Síndrome de Rabson Mendenhall: Se produce por un defecto monogénico de herencia autosómica recesiva en el receptor de la insulina, pero con actividad de señalización residual, dando como resultado un síndrome congénito no tan severo como el síndrome de Donohue. Clínicamente presentan manifestaciones fenotípicas llamativas, resultado del hiperinsulinismo e hiperandrogenismo, pero se destaca por su alteración marcada en el crecimiento (tanto intra como extrauterino), hiperplasia de la glándula pineal y anomalías dentarias como la maloclusión, erupción temprana de dentadura adulta, entre otros^(8-11). Estos pacientes desde su nacimiento presentan hiperglucemias persistentes, pero pueden presentar hipoglucemias paradójicas asociadas a niveles altos de insulina, principalmente en ayuno. En su historia natural a medida que crecen, los niveles plasmáticos de glucosa aumentan y los de insulina disminuyen, haciendo cada vez más difícil su manejo y control metabólico. Así mismo, presentan cetoacidosis diabética a repetición y complicaciones microvasculares tempranas, siendo estas su principal causa de morbimortalidad^(2-3,8-13) (Tabla I).

Tabla I. Características clínicas de síndromes asociados a mutaciones en el receptor de insulina(1-8).

Tabla realizada por autores referenciada: Musso C, Cochran E, Moran SA, Skarulis MC, Arioglu Oral E, Taylor S, et al. Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (type A and Rabson-Mendenhall syndromes): A 30-year prospective. Medicine (Baltimore). 2004; 83:209-22.

● Síndrome de Donohue: Inicialmente descrito en 1948 como disendocrinismo y posteriormente en 1954 adopta el nombre de leprechaunismo (viene del irlandés laipreachán, un tipo de duende de la mitología irlandesa) por sus rasgos fenotípicos marcados, secundario a disfunción completa de la señalización del receptor de insulina, generando manifestaciones clínicas severas y mortalidad en los primeros 2 años de vida^(1-2,14). Tiene una incidencia aproximada de 1 en 4 millones de nacidos, aunque puede haber gran subregistro y se asocia altamente a consanguinidad parental. Pueden no presentarse con cetoacidosis diabética y en cambio, presentar infecciones recurrentes siendo las respiratorias una de sus principales causas de mortalidad^(14-18).

● Resistencia a la insulina tipo B: A diferencia de los demás, este se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos policlonales de inmunoglobulina G contra el receptor de insulina, con la particularidad de que los anticuerpos pueden funcionar como agonistas o antagonistas del receptor, generando crisis hiperglucémicas e hipoglucémicas, siendo estas últimas de peor pronóstico y la principal causa de mortalidad. Se presenta en la edad media y se asocia a otras enfermedades autoinmunes siendo el lupus la más frecuente; y en algunos casos es resultado de síndromes paraneoplásicos como en el mieloma múltiple. Su manejo a diferencia de los demás síndromes requiere de inmunosupresión con buena respuesta en gran porcentaje de los pacientes^(19-20) (Tabla II).

Tabla II. Diferencias de los síndromes asociados a resistencia a la insulina^(8-20).

Tabla realizada por autores referenciada: Semple K, Savage B, Cochran K, Gorden P, O’Rahilly S. Genetic Syndromes of Severe Insulin Resistance. Endocrine Reviews. 2011; 32, 498-514.

Nuestro paciente presentaba rasgos fenotípicos llamativos propios del hiperandrogenismo asociado a alteración en piel y dentarias, retraso del crecimiento intra y extrauterino y organomegalias como hepatomegalia e hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo. Adicionalmente, desde el nacimiento desarrolló hiperglucemia persistente con posterior desarrollo de cetoacidosis diabética lo que da alta sospecha diagnóstica de un síndrome asociado a la resistencia de la insulina severo como Donohue o Rabson Mendenhall. Sin embargo, no fue posible completar el estudio del gen INSR dado a su desenlace clínico fatal.

CONCLUSIÓN

Aunque el pronóstico en muchas de estas condiciones no es favorable, es debe conocer las bases fisiopatológicas y presentación clínica de estos síndromes, desde las manifestaciones fenotípicas hasta inferir mutaciones severas como en el síndrome de Donohue o un poco más benignas como la resistencia a la insulina tipo A y así mejorar el diagnóstico y la manera de proceder en la clínica y el tratamiento.

Declaración de conflicto de interés:
No hay conflicto de interés de los autores en este artículo.