INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva con afección de las características químicas y físicas de las secreciones producidas por diversas glándulas del organismo, entre las cuales están las bronquiales, intestinales, pancreáticas, sudoríparas, hepáticas y del sistema reproductor, entre otras^(1,2,3). Desde el punto de vista pancreático, se produce una insuficiencia exocrina que es ocasionada por múltiples factores, uno de los más importantes es el daño obstructivo causado por la acumulación de secreciones viscosas y espesas; esta obstrucción produce fibrosis e infiltración grasa, favoreciendo la destrucción de la arquitectura de los islotes de Langerhans^(4,5,6,7). La mayoría de los pacientes con FQ con o sin diabetes han perdido aproximadamente el 50% de sus islotes debido a este mecanismo⁽⁸⁾.
En los últimos años, la edad media de supervivencia mejoró significativamente en los pacientes con FQ, y por esta razón las complicaciones endocrinológicas como la diabetes y las alteraciones del metabolismo de la glucosa se observan con mayor frecuencia^(9,10). La prevalencia de las alteraciones del metabolismo de la glucosa y de diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ) aumenta notablemente con la edad. Un informe de 2017 del registro de pacientes de la Cystic Fibrosis Foundation documentó la presencia de DRFQ en el 5,3% de los pacientes menores de 18 años y en el 31% de los mayores de esta edad⁽¹¹⁾.
La DRFQ se ha asociado con mayor morbimortalidad y deterioro de la función pulmonar y nutricional⁽¹²⁾. Un estudio evidenció cómo después de 4 años estos pacientes presentaron disminución del VEF1 (volumen espiratorio forzado en un segundo)^(13,14), similar a lo reportado por el registro sueco de sujetos con FQ mayores de siete años, con mayor tasa de deterioro de la función pulmonar en personas con DRFQ en comparación con sujetos sin esta⁽¹⁵⁾.
Es importante realizar la prueba de tolerancia oral a la glucosa en pacientes con FQ para el diagnóstico oportuno de alteraciones del metabolismo de la glucosa y DRFQ para un tratamiento oportuno^(16,17). Las guías ISPAD (Sociedad Internacional de diabetes pediátrica y del adolescente) recomiendan la tamización a partir de los 10 años⁽¹⁸⁾, sin embargo, el consenso italiano publicado en 2021 recomienda iniciar tamizaje para alteraciones de la glucosa en pacientes con FQ desde los 6 años⁽¹⁹⁾.
En nuestro medio no hay estudios que caractericen la población colombiana de niños con FQ asociada a alteraciones del metabolismo de la glucosa, además en la literatura mundial existen pocas investigaciones que analicen a esta población; es por esta razón que se realizó el presente estudio con el fin de tener una mayor claridad de las características sociodemográficas, clínicas, paraclínicas y los tratamientos recibidos de estos pacientes.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional de corte transversal, en un grupo de pacientes de 6 a 18 años que tuvieran diagnóstico CIE-10 de FQ en el periodo comprendido entre enero 2011 a diciembre 2020 en el Hospital San Vicente Fundación de Medellín.
Fueron incluidos los pacientes entre 6 y 18 años con diagnóstico confirmado de FQ, por evidencia de dos mutaciones del gen CFTR causantes de FQ en la prueba molecular ó resultado positivo de dos iontoforesis con medición indirecta mayor a 80 mmol/L o medición directa mayor a 60 mmol/L. Se excluyeron los pacientes que no contaban con al menos una prueba de tolerancia oral a la glucosa, los que tenían historia clínica no disponible o datos incompletos y pacientes con otro tipo de diabetes.
Las variables recolectadas fueron los datos de la valoración más próxima al momento de la recolección de la información, registrándose en formato de Microsoft Excel diseñado por los investigadores, consignando los aspectos sociodemográficos, características clínicas, resultado de exámenes, morbilidades asociadas a FQ y tratamientos recibidos. Las variables evaluadas fueron: edad, edad al diagnóstico de alteración del metabolismo de la glucosa, sexo, raza, procedencia, estrato socioeconómico, prueba molecular para FQ, iontoforesis, colonización pulmonar, tipo de germen colonizante, requerimientos de oxígeno, VEF1, medidas antropométricas, retraso puberal, prueba de tolerancia oral a la glucosa, hemoglobina glicada, uso de insulina, enzimas pancreáticas, tipo de dieta y soporte nutricional. Los pacientes fueron seleccionados al revisar 386 historias figura 1. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital San Vicente Fundación.

Definiciones
La prueba de tolerancia oral a la glucosa en pacientes con FQ se realizó con mediciones de glucosa intermedias (30, 60, 90 minutos) favoreciendo así la detección de alteraciones tempranas^(20,21), clasificándose según la tabla 1. La HbA1c es un examen complementario para el diagnóstico de alteraciones del metabolismo de la glucosa en pacientes con FQ y es útil para seguimiento de estos pacientes⁽²²⁾, clasificándose como: normal (menor a 5.7%), prediabetes (5.7-6.4%), diabetes (mayor o igual a 6.5%)⁽²³⁾.

Figura 1. Selección de pacientes.

Tabla I. Clasificación de la prueba de tolerancia oral a la glucosa.

DRFQ (diabetes relacionada con fibrosis quística): Tomado y modificado de: J Endocrinol. Norris et al; available in PMC 2020 August 01 ⁽¹⁶⁾

La afectación de la función pulmonar se evaluó por espirometría con el VEF1 (Volumen espiratorio forzado en el primer segundo medido por espirometría) considerándose: leve 70-80%, moderado 60-70%, moderado-grave 50-60%, grave 35-50% y muy grave <35%⁽²⁴⁾.
Para evaluar antropometría se utilizaron los valores de desviación estándar (DE) según gráficas de la Organización Mundial de la Salud, definiéndose: riesgo de talla baja una talla/edad ≥ -2DE a <-1DE, talla baja < -2DE. La clasificación del estado nutricional para menores de 5 años se evaluó con puntaje Z de peso/edad; desnutrición moderada <-2DE a ≥ -3DE, desnutrición grave <-3DE y para los ≥ 5 años con puntaje Z de índice de masa corporal (IMC)/edad; riesgo de delgadez ≤ -1DE a ≥ -2DE, delgadez <-2DE(25).
El desarrollo mamario y testicular se evaluó por escala de Tanner (prepuberal Tanner I y puberal Tanner mayor o igual a II), determinando retraso puberal a la ausencia de signos de pubertad a los 13 años en niñas y 14 años en niños⁽²⁶⁾.

Análisis estadístico
Los datos obtenidos se registraron en “Microsoft Excel: Windows7^®” y posteriormente analizados con R 4.1.2. Las variables categóricas fueron presentadas como frecuencias y porcentajes. A las variables continuas se les realizó prueba de normalidad de Shapiro Wilks y se expresaron con medidas de tendencia central (media o mediana) y dispersión (desviación estándar o rango intercuartílico) según su distribución. Se realizó un análisis exploratorio bivariado para evaluar si había relación entre la condición pulmonar del paciente y la alteración del metabolismo de la glucosa, categorizando la condición pulmonar en leve, moderada y grave y la alteración del metabolismo de la glucosa en tolerancia normal o anormal. Se utilizó, chi cuadrado o prueba exacta de Fisher según valores esperados. Se consideró asociación estadísticamente significativa un valor de “p” menor de 0.05.

RESULTADOS

Fueron incluidos 48 pacientes. El 50% fue diagnosticado con FQ a una mediana de edad de 12 meses (RIC 29.2 meses), el resto de características sociodemográficas se pueden observar en la tabla 2.

Tabla II. Características sociodemográficas.

RIC: Rango intercuartílico

El 85% de los pacientes estaban colonizados, siendo los microrganismos más frecuentemente aislados Pseudomonas aeruginosa (56%) y Staphilococcus aureus (44%). En los 43 pacientes a los cuales se le realizó espirometría, el grado de afectación más frecuente fue el moderado, seguido de leve y 23% no presentó afectación pulmonar (Tabla 3).

Tabla IIl. Características Clínicas

DE: Desviación estándar, IMC: Índice de masa corporal, VEF1: Volumen espiratorio forzado en 1 segundo

En la figura 2 A y B, se puede observar la distribución del tipo de alteración de la glucosa según la prueba de tolerancia oral a la glucosa.

Figura 2. Distribución del tipo y edad de presentación de alteración de la glucosa. PTOG: Prueba de tolerancia oral a la glucosa, DRFQ: diabetes relacionada con la FQ.

En cuanto a la HbA1c tomada en 44 pacientes se interpretó como normal en el 50%, prediabetes en el 32% y diabetes en el 18%. Diez pacientes (21%), presentaron hipoglicemia a las 2 horas postcarga en la prueba de tolerancia oral a la glucosa, de los cuales el 50% tenían un resultado de la prueba normal.
Con respecto a la dieta, la normocalórica/normoproteica y la hipercalórica/hiperproteica fueron las más frecuentes en los pacientes con hiperglucemia en ayunas, cada una en el 50% de los casos. No todos los pacientes con alguna de las alteraciones de la glucosa incluyendo la DRFQ sin hiperglicemia en ayunas tenían una dieta hipoglúcida, figura 3.
Respecto a la terapia con insulina, la utilizó el 50% de los pacientes con DRFQ sin hiperglucemia en ayunas y 15.4% con resultado indeterminado.
La mayoría de los pacientes presentaron colonización pulmonar y afectación moderada del VEF1. Sin embargo, no se evidenció en el análisis exploratorio, una relación estadísticamente significativa entre las alteraciones de la glucosa y la función pulmonar o la colonización pulmonar.

DISCUSIÓN

Este estudio es el primero en nuestro medio que muestra la alta frecuencia de las alteraciones del metabolismo de la glucosa en pacientes con FQ. Se observó que la mayoría de los pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa presentaban colonización pulmonar. La PTOG detectó más de la mitad de los pacientes que presentaban alteración en el metabolismo de los carbohidratos y al revisar la dieta empleada en el manejo de estos niños, solo la mitad presentaban manejo con alimentación hipoglucida.
En nuestro estudio la mayoría de los pacientes con alteraciones en el metabolismo de la glucosa eran hombres, como en el estudio realizado por Banavath en 2018, que incluyó 25 pacientes con esta complicación⁽²⁷⁾, en comparación con otros estudios donde había una mayor prevalencia en mujeres^(28,29).
En el estudio de Banavath, la media de edad de aparición de las alteraciones del metabolismo de la glucosa fue de 7.9 años⁽²⁷⁾, en nuestro estudio fue a los 13 años (±3.31).
Para el diagnóstico de alteraciones del metabolismo de los carbohidratos en pacientes con FQ, el método con el que se debía contar era la prueba de tolerancia oral a la glucosa con mediciones intermedias a los 30, 60, 90 minutos, ofreciendo una carga de glucosa oral de 1.75 mg/kg de peso, pues se favorece la detección oportuna de alteraciones^(20,21).También se evaluó el resultado de la hemoglobina glicada, ya que es un examen complementario para el diagnóstico y que en la práctica es usado para seguimiento en estos pacientes^(22,23).
En el estudio reportado anteriormente de Banavath, se observa una tolerancia normal a la glucosa en el 36% de los pacientes, el 20% presentan alteración de la glucemia en ayunas, 28% tienen clasificación indeterminada, 4% tienen intolerancia a la glucosa y el 12% DRFQ. Comparando con nuestro estudio, hay una prevalencia similar tanto para pacientes con tolerancia normal a la glucosa y clasificación indeterminada, pero tenemos una prevalencia mayor que lo reportado por Banavath en intolerancia temprana a la glucosa(27).
En el estudio de Garagorri et al. realizado en 28 niños españoles con edades comprendidas entre los 2 a 18 años con diagnóstico de FQ, se encontró una baja prevalencia de alteraciones del metabolismo de la glucosa (39%) en comparación con nuestro estudio (67%)⁽³⁰⁾. En un estudio Indio, realizado por Jain y colaboradores, con 29 niños y edad media de 11.2 ± 4.1 años, la tolerancia anormal a la glucosa se encontró en el 21.4% de los pacientes⁽³¹⁾.
En un estudio publicado por Sterescu et al, en 2010 donde se realizaron pruebas de tolerancia oral a la glucosa a 329 pacientes con FQ de los cuales el 63% tenían tolerancia normal a la glucosa, 23% tenían intolerancia a la glucosa, 11% DRFQ sin hiperglicemia en ayunas, y solo el 3% presentaban DRFQ con hiperglicemia en ayunas⁽³²⁾. En nuestro estudio se observó una prevalencia del 8,33% para la DRFQ sin hiperglicemia en ayunas y ningún paciente presentaba DRFQ con hiperglicemia en ayunas.
En cuanto a la HbA1c tomada en 44 pacientes de nuestro estudio se interpretó como normal en la mitad de los pacientes seguido de prediabetes y finalmente de diabetes en el menor porcentaje, este paraclínico es útil para el seguimiento y es complementario para el diagnóstico de los pacientes con alteraciones del metabolismo de la glucosa⁽²²⁾. No es ideal como método de tamización ya que los pacientes con FQ presentan hiperglicemias intermitentes, a su vez la vida media de los eritrocitos es más corta en la FQ debido a la inflamación crónica con la que estos cursan⁽⁴⁾.
A su vez, hubo una media de HbA1c de 5.89% (DE 0.6%), dato similar comparando con otro estudios donde reportan la media de HbA1C, para el estudio de Banavath de 5.73% (DE 0.58%) para todas las alteraciones de la glucosa⁽²⁷⁾. En el estudio de Terliesner et al., reportan específicamente la hemoglobina glicada para la categoría de pacientes con DRFQ la cual fue de 6.5%, el mismo encontrado por Okoniewski^(33,34).
En nuestro estudio se encontró la presencia de hipoglucemia a las 2 horas postcarga de la PTOG, llama la atención que el 20% de los pacientes presentaron hipoglicemia a las 2 horas postcarga, de los cuales la mitad tenían un resultado de prueba de tolerancia a la glucosa normal. Estos hallazgos fueron encontrados en un estudio publicado en 2020 por Kilberg y colaboradores donde se evidenció hipoglucemia en 15 de 23 (65%) pacientes evaluados con PTOG, de las cuales el 43% eran mujeres⁽³⁵⁾. En el estudio de Armaghanian et al, en 2020 donde se incluyeron 24 pacientes con FQ de los cuales 7 tenían tolerancia normal a la glucosa, 12 tenían tolerancia anormal a la glucosa y 5 DRFQ; de estos, cuatro participantes (17%) tenían hipoglucemia leve, tres (13%) hipoglucemia moderada y ocho (33%) hipoglucemia grave. Ningún participante con DRFQ mostró hipoglucemia. De los 19 participantes sin DRFQ, 15 (79%) experimentaron hipoglucemia. Los participantes con hipoglucemia tuvieron respuestas máximas de glucosa e insulina mayores que aquellos que no tenían hipoglucemia. Los autores de este artículo, afirman que la liberación anormal y retardada de insulina y la acción contrarreguladora ineficaz del glucagón pueden tener una función en la etiología de la hipoglucemia⁽³⁶⁾, razón que explicaría porque en nuestro estudio se evidenció hipoglucemia en un 20% de los pacientes.
En cuanto al compromiso nutricional nuestros pacientes en promedio se ubicaron en riesgo de baja talla (-1.76 DE) y presentaron riesgo de bajo peso con un IMC en (-1.37 DE), hallazgos que fueron similares a los encontrados en la literatura. Ararat y colaboradores encontraron en su estudio que los pacientes que tenían DRFQ a los 10 años tenían un IMC más bajo y una velocidad de crecimiento más baja en comparación con los pacientes sin DRFQ⁽³⁷⁾. A su vez, Terliesner, et al, en un estudio retrospectivo de 32 pacientes con FQ encontró que los desvíos estándar para la talla y el peso eran más bajos en DRFQ al momento del diagnóstico de esta endocrinopatía y años antes de la evidencia de esta ⁽³³⁾. Son varios los estudios que muestran hallazgos similares con respecto al compromiso del peso y la talla^{(38,39,40,41)}. A propósito de esto, Granados et al., evaluaron 59 pacientes adolescentes con FQ, el 62% presentaban tolerancia anormal a la glucosa, el 22% tenían DRFQ, los cuales presentaban un índice de masa grasa y un z score de peso más bajo que los pacientes sin esta endocrinopatía⁽³⁹⁾.
Otro aspecto muy relevante a considerar fue la colonización pulmonar. En nuestro estudio esta se presentó en tres cuartas partes de la población estudiada, siendo Pseudomonas aeruginosa el más frecuente. Porcentaje y gérmenes similares han sido reportados en otras investigaciones⁽²⁹⁾. En el estudio de Terliesner se encontró que el 25% de los pacientes con DRFQ estaban colonizados por Pseudomonas aeruginosa⁽³³⁾. En nuestro estudio el segundo germen más frecuente en los pacientes colonizados fue Staphilococcus aureus. En cuanto al estudio publicado por Okoniewski y colaboradores en 2020, donde se analizaron los datos de todos los pacientes con DRFQ de 6 a 21 años hospitalizados entre 2010 y 2016, encontraron que los dos gérmenes más frecuentes fueron Pseudomonas aeruginosa (52%) y Staphilococcus aureus (57%)⁽³⁴⁾.
Conocer el tipo de germen colonizante es importante dada la relación del compromiso pulmonar y las alteraciones del metabolismo de la glucosa. Limoli en 2016 observó que los pacientes con DRFQ que tenían niveles de glicemia muy altos, presentaban más probabilidades de estar coinfectados con S. aureus y P. aeruginosa en comparación con los pacientes con niveles de glucosa normales. A su vez, la coinfección se asoció con una disminución de la función pulmonar y una mayor frecuencia de exacerbaciones pulmonares, que fue estadísticamente significativo, concluyendo en este estudio que la colonización bacteriana puede explicar el mayor deterioro pulmonar de los pacientes con DRFQ⁽⁴²⁾. En nuestro estudio no se evidenció una relación estadísticamente significativa entre la colonización pulmonar y las alteraciones de la glucosa. Este resultado podría estar explicado por el tamaño de la muestra.
En nuestro estudio al relacionar el compromiso del VEF1 con las alteraciones del metabolismo de la glucosa no existió una significancia estadística que podría ser explicado por la cantidad de pacientes evaluados. No obstante, en otros estudios como el de Terliesner 2017, en donde se evidencia una disminución del VEF1 un año antes del diagnóstico de DRFQ, se concluye que el deterioro del crecimiento, la disminución del peso y la alteración de la función pulmonar están relacionados con el desarrollo de la DRFQ y estos pueden estar presentes varios años antes del diagnóstico de diabetes⁽³³⁾. Diversos estudios muestran el compromiso de la función pulmonar en relación a las alteraciones del metabolismo de la glucosa específicamente la DRFQ^(32,41).
Por otra parte, en la mayoría de estudios revisados no se evidencia una especificación clara de la dieta de los pacientes evaluados, dato relevante que ofrece nuestro estudio, pues esto ayuda a mostrar el panorama de tratamiento en los pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa y cómo podemos impactar e intervenir para mejorar desenlaces y progresión a DRFQ. La mitad de los pacientes con DRFQ tenían dieta hipoglúcida y también la mitad de los pacientes con el resto de alteraciones del metabolismo de la glucosa tenían esta misma dieta, acciones que deben mejorar para evitar la progresión a diabetes en estos niños.
Con respecto a la terapia con insulina se observó en pocos pacientes, inclusive no todos los pacientes con DRFQ la tenían, punto que debe evaluarse con mayor muestra de pacientes y un seguimiento de estos en el tiempo. Se debe destacar la importancia de un manejo oportuno con estas para evitar complicaciones sobreañadidas en los pacientes con FQ⁽⁴³⁾.

Figura 3. Pacientes con dieta hipoglúcida según tipo de alteración de la glucosa.

CONCLUSION

Las alteraciones del metabolismo de la glucosa fueron frecuentes en nuestra población. En la mayoría de los casos, dichas alteraciones se pueden detectar antes de llegar a la diabetes pudiendo manejarse con dieta hipoglúcida. El protocolo de seguimiento de pacientes con FQ debe incluir sin falta la tamización de la PTGO completa (incluidos los valores intermedios a los 30, 60, 90 minutos) en todos los niños mayores de 6 años, para una detección temprana, un manejo multidisciplinario e intervención nutricional oportuna, que retrase la aparición de la diabetes.

Conflicto de intereses:
No existen conflictos de intereses.