INTRODUCCIÓN

El Carbonato de litio es utilizado desde su descubrimiento por el Dr. John Cade en 1949, como primera línea de tratamiento tanto para el mantenimiento y estabilización de los trastornos bipolares severos como en episodios maníacos agudos⁽¹⁾. Las alteraciones tiroideas y renales son efectos secundarios bien conocidos de la droga, sin embargo sus acciones sobre paratiroides y el metabolismo del calcio ya descriptas en1973, han sido menos abordadas en la práctica clínica⁽²⁾.El diagnóstico de hiperparatiroidismo asociado a litio (HAL) fue reportado inicialmente en pacientes con una media de exposición de ocho años⁽³⁾, aunque ulteriormente esta correlación no ha sido confirmada⁽⁴⁾. La prevalencia de hipercalcemia en tratados con litio es del 26% ^(5.6) con un riesgo relativo de 13.45 (p=0.001), y la de HAL es del 4.3 al 6.3%, significativamente superior a la prevalencia de hiperparatiroidismo de la población general (0.1 al 0.4%)⁽⁷⁾; la distribución por sexo muestra una mayor frecuencia en mujeres con una distribución de 4:1^(8,9).
El litio produce la modulación en la actividad de fosforilación de proteínas intracelulares al inhibir las enzimas inositol mono fosfatasa (IMPasa) y Glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3)^(10,11,12). Estas vías que son compartidas con el tejido paratiroideo interrumpirán acciones inhibitorias normales sobre las células principales y a nivel renal, se incrementará la reabsorción tubular de calcio con una hipocalciuria independiente de la carga filtrada. La identificación de una disfunción del receptor sensible al calcio (RSCa) y su analogía con la Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar por mutación del gen RSCa, han favorecido una mejor comprensión del cuadro y su tratamiento racional^(13,14,15) (Figura1).

Figura 1

▓ Mecanismos de estabilización del litio sobre el trastorno bipolar y protección neuro celular dependiente de inhibición de inositol monofosfatasa (IMPasa) y glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3).
░ Respuesta del tejido paratiroidea a las inhibiciones deI IMPasa provocando reducción del calcio intracelular y de GSK-3 con pérdida de la acción inhibitoria sobre la síntesis de PTH. El efecto final es la disfunción del Receptor Sensible al Calcio (CASR), con estimulación inadecuada de PTH, hipercalcemia e hiperplasia o adenoma paratiroideo.

Clínicamente HAL presenta escasas manifestaciones sistémicas y su hallazgo puede ser incidental o producto de la evaluación periódica de los pacientes bajo tratamiento con litio, se distingue del hiperparatiroidismo primario por la hipocalciuria, y respecto al hiperparatiroidismo secundario de la enfermedad renal crónica se diferencia por cursar con hipercalcemia y una función renal generalmente preservada. Los estudios complementarios (ecografía paratiroidea, centellograma SESTA-MIBI) no permiten diferenciar HAL del resto de las formas de hiperparatiroidismo, ya que puede presentarse como forma de hiperplasia o adenoma^(7,16). Se presentan dos pacientes de sexo femenino con enfermedad bipolar que desarrollaron HAL luego de períodos prolongados de exposición al fármaco.

CASO CLINICO 1
Paciente de sexo femenino de 65 años, con diagnóstico de trastorno esquizoafectivo forma maniaco depresiva, y antecedentes de episodios psicóticos agudos. Recibía 1200 mg/día de carbonato de litio desde diez años previos a la consulta y entre otros antecedentes de importancia, presentaba hipotiroidismo de cinco años de evolución. Su médico psiquiatra detectó hipercalcemia con incremento de PTH dentro de los estudios de rutina, a partir de lo cual se realiza la consulta especializada. Medicación habitual: quetiapina, Lorazepam y levotiroxina. Examen físico: obesidad con BMI 29 Kg/m² sin otras particularidades. Resultados de laboratorio: creatinina sérica 0.7 mg/dl (VN 0.7-1.1 mg/dl), calcio total10.7 mg/dl (VN 8.6-10.4 mg/dl), calcio iónico 5.6 mg/dl (VN 4.4-5.3 mg/dl), PTH 140 pg/ml (VN 15-65 pg/ml), calciuria 24 horas 59 mg (100-300 mg/24 horas). Ecografías renal y paratiroidea, centellograma paratiroideo TC-99m-SESTAMIBI normales, por lo cual el cuadro fue interpretado como causado por una hiperplasia paratiroidea. Inicialmente se redujo dosis de litio hasta 900 mg/día, persistiendo hipercalcemia y PTH elevada. El tratamiento con cinacalcet permitió la normalización a largo plazo de la calcemia y PTH (grafico 1).

Gráfico 1. Respuesta de PTH y Calcio sérico al tratamiento con Cinacalcet en un seguimiento de 96 meses. La administración de Carbonato de litio se mantuvo con descenso de la dosis desde 1200 hasta 900 mg/día.

CASO CLINICO 2
Paciente sexo femenino de 56 años, con antecedentes de trastorno cognitivo moderado y enfermedad bipolar tratada con carbonato de litio desde los veinte años, en dosis de 900 a 1200 mg diarios. Otros antecedentes: hipertensión arterial y bocio multinodular. Medicación habitual: atenolol, carbamazepina, trifluoperazina. El examen físico mostraba como datos positivos, nódulo tiroideo palpable en lóbulo derecho sin otros hallazgos significativos. Fue referida a la consulta por su médico clínico, ante el hallazgo incidental por ultrasonido de aumento de la ecogenicidad renal y pequeñas calcificaciones corticales a nivel medular sin imagen de litiasis definida. Resultados de laboratorio: creatinina sérica 0.81 mg/dl (VN 0.7-1.1 mg/dl), Calcemia total 10.8 mg/dl (VN 8.6-10.4 mg/dl), Calcio iónico 5.81mg/dl (VN 4.4-5.3 mg/dl), PTH 122.8 pg/ml (VN 15-65 pg/ml). Ecografía de paratiroides y centellograma TC-99m-SESTAMIBI normales, hallazgos compatibles con hiperplasia paratiroidea. El estado de la enfermedad bipolar permitió interrumpir el carbonato de litio y luego de los 12 meses calcemia y PTH se normalizaron (Grafico 2).

Gráfico 2. Respuesta de PTH y Calcio sérico a la interrupción de la administración de litio en un seguimiento de 132 meses.

CONCLUSIONES

Se presentan dos casos de hiperparatiroidismo asociado a litio con diferente forma de presentación clínica, modo de evolución y límites para implementar distintas estrategias terapéuticas como interrupción del fármaco en el Caso 1 con una de las formas más graves del trastorno bipolar y justificación para el uso del litio como droga de elección; el Caso 2 muestra una forma más leve, la cual permitió interrumpir el tratamiento sin riesgos para el paciente, observándose una de las formas de respuesta posibles con reversión total del HAL.
El presente escrito aporta nueva casuística a la ya publicada en la literatura internacional desde 1973^(2,7), revisa la fisiopatología de HAL y ofrece una visión actualizada sobre su terapéutica. En base al efecto modulador sobre el RSCa y el tejido paratiroideo, las drogas calcimiméticas han sido introducidas como alternativa terapéutica^{(17,18,19,20)} en casos no pasibles de interrupción del litio como el Caso 1, practicar una paratiroidectomía electiva o de enfermedad residual persistente post interrupción^(4,21,22).
Las guías y la evidencia sobre el seguimiento y la prevención de HAL, recomiendan la medición regular de Calcio ionico y PTH desde el inicio de tratamiento y al menos anualmente junto al dosaje periódico para el ajuste de los niveles terapéuticos de litio^(22,23).

Conflicto de Intereses: los autores declaran no tener cualquier relación con organizaciones con intereses financieros, directos o indirectos en los temas discutidos en este manuscrito.