INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) o síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-Cov-2) fue descripto primariamente en Wuhan, China, en diciembre de 2019, expandiéndose rápidamente y creciendo de manera exponencial. Hasta la fecha ha resultado en un gran número de muertes en todo el mundo⁽¹⁾. Esta enfermedad es causada por un coronavirus que infecta los tejidos humanos ingresando a la célula a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)⁽²⁾, específicamente mediante la unión de la proteína spike en su dominio de unión al receptor (RBD). Después de esta unión a ACE2, el virus recluta una serina proteasa TMPRSS2, que facilita el cebado de proteínas virales y la entrada citoplasmática, luego de lo cual ingresa al núcleo y se produce la replicación viral⁽²⁾. COVID-19 tiene una amplia expresión clínica, con falla orgánica multisistémica en algunos casos⁽³⁾.
Los receptores de ACE2 se encuentran en la hipófisis y en el hipotálamo. Zhou y cols. han descripto la presencia de SARS-Cov-2 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con COVID-19⁽⁴⁾, así como también en tejido cerebral de pacientes con SARS-Cov-2 con síntomas de compromiso del sistema nervioso central⁽⁵⁾. En estudios histopatológicos de cerebros de pacientes con COVID-19 se ha hallado edema y degeneración neuronal⁽⁶⁾. Podría hipotetizarse que SARS-Cov-2 podría afectar el hipotálamo y la hipófisis.
La relación entre COVID-19 y el sistema endocrino es bidireccional y ocurre en múltiples niveles. Los mecanismos involucrados serían una infección viral glandular, la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por mediadores inflamatorios, y daño glandular inmunomediado ⁽⁷⁾.
En marzo 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró al COVID-19 como una emergencia de salud pública de preocupación mundial.
Dada la emergencia de COVID-19 la mayoría de los datos descriptos en la literatura se basan en recomendaciones de expertos; por esto, los aspectos metodológicos y la calidad de los datos publicados están lejos de lo óptimo⁽⁸⁾. En la siguiente revisión describiremos el impacto del COVID-19 en el contexto de la patología hipofisaria.

CONDICIONES HIPOFISARIAS Y SU MANEJO EN COVID-19
Acromegalia
Existe una creciente evidencia que sugiere que los pacientes con endocrinopatías como diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), obesidad y enfermedades cardiovasculares tienen mayor riesgo de complicaciones relacionadas con COVID-19⁽⁹⁾. Se ha reportado una alta prevalencia de DM y obesidad en los casos graves y no sobrevivientes de COVID-19^(10,11). Las comorbilidades cardiometabólicas asociadas a COVID-19 son hipertensión arterial (HTA) (49.7%), obesidad (48.3%), DM (28.3%) y enfermedad cardiovascular (27.8%)⁽¹⁰⁾. Además, la DM es la comorbilidad más comúnmente asociada con muertes por COVID-19⁽¹⁰⁾. Teniendo en cuenta estos datos, tanto la OMS como los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) incluyen la DM, la HTA y la obesidad como factores de riesgo para el desarrollo de formas más graves de COVID-19^(12,13,14).
Aunque hasta la fecha no se han reportado casos de acromegalia cursando COVID-19, tener acromegalia teóricamente aumenta el riesgo de esta patología debido a sus comorbilidades asociadas como cardiomiopatía, HTA, DM, y en algunos casos obesidad. Los pacientes con acromegalia pueden tener la función respiratoria deteriorada que se origina por los múltiples cambios anatómicos asociados con la enfermedad, por ejemplo, la anatomía de las vías respiratorias, la estructura ósea y muscular del tórax y la elasticidad pulmonar⁽¹⁵⁾. Además, los pacientes con acromegalia son propensos a tener un tórax en barril debido a cambios en la morfología vertebral y costal, y obstrucción de las vías respiratorias superiores secundaria a macroglosia, prognatismo, aumento del grosor de labios e hipertrofia de la mucosa y cartílago laríngeo⁽¹⁵⁾. La hipoventilación y la hipoxemia pueden desarrollarse por depresión respiratoria central o por obstrucción periférica⁽¹⁶⁾, lo que predispone a estos pacientes a infecciones respiratorias. Varios son los estudios que han demostrado que, con la remisión de la enfermedad, algunas de las comorbilidades son reversibles, incluida la diabetes, la dislipemia, la hipertrofia y disfunción ventricular izquierda, la capacidad y resistencia al ejercicio y los episodios de apnea obstructiva⁽¹⁷⁾. Además, revertir estas comorbilidades, disminuye la mortalidad en pacientes con acromegalia comparable a la población general⁽¹⁸⁾, disminuyendo así su riesgo ante el COVID-19. Por tanto, es importante identificar la opción terapéutica más útil de los pacientes con acromegalia activa para obtener un control bioquímico rápido de la enfermedad.
Con la mayoría de los recursos de atención médica globales enfocados en COVID-19, la asignación de recursos alterada estuvo interrumpiendo la continuidad de la atención para enfermedades endocrinas crónicas, incluida la acromegalia. Para evaluar los efectos de la pandemia en la atención de pacientes con acromegalia, se llevó a cabo una encuesta internacional virtual con endocrinólogos⁽¹⁹⁾, 52% trabajando en centros especializados en patología hipofisaria. El 85.7% de los encuestados refirió que la cirugía era su primera línea tratamiento, pero el 33.3% informó haber retrasado una cirugía programada debido a la falta de provisión de pruebas COVID-19, y 54.8% debido a la falta de disponibilidad quirúrgica. El 19.1% agregó que la falta de equipo de protección personal había reducido su capacidad para tratar a pacientes con acromegalia. Solo el 21.4% de los encuestados no informaron efectos negativos de la pandemia en los patrones de práctica habitual de diagnóstico, y solo el 19.1% no informó ningún efecto negativo en las prácticas de seguimiento de los pacientes. El 55.9% indicó que los métodos virtuales habían mejorado su capacidad para comunicarse con sus pacientes y el 69% avaló la continuidad de estos como métodos de consulta. Los datos de esta encuesta sugieren que la pandemia de COVID-19 afectó sustancialmente el cuidado de los pacientes con acromegalia. Sin embargo, estos resultados también sugieren que los endocrinólogos están adoptando metodologías para esta “nueva normalidad» creando una nueva forma de dar continuidad a la atención que se adapte mejor al presunto entorno posterior al COVID-19. El objetivo de estos cambios debe ser tanto mejorar la atención, como proteger a los pacientes de una complicación grave por el COVID-19⁽¹⁹⁾.
El diagnóstico de acromegalia a menudo se retrasa debido a la baja prevalencia de la enfermedad, la naturaleza frecuentemente inespecífica de los síntomas de presentación, y la progresión típicamente sutil de las características clínicas, y el bajo grado de sospecha de los profesionales que reciben por primera vez al paciente^(20,21). Durante la pandemia de COVID-19 muchos centros para pacientes ambulatorios tuvieron horarios de trabajo limitados. Los pacientes a menudo evitaron buscar atención por temor a la posible exposición al coronavirus. Por lo tanto, se sumaron más factores para el retraso en el diagnóstico. Los pacientes con deterioro visual por macroadenomas con extensión supraselar y compromiso quiasmático corren el riesgo de empeorar el compromiso visual, a menos, sean sometidos a una cirugía descompresiva sin demora⁽²²⁾.
Para mejorar el acceso del paciente a la atención y minimizar potencialmente retrasos nocivos en el diagnóstico y el tratamiento, la mayoría de los centros realizaron visitas virtuales utilizando plataformas de historias clínicas electrónicas. Una historia virtual detallada es posible, e incluso hasta un examen físico virtual permite obtener datos clínicos para el diagnóstico de acromegalia ⁽²²⁾.
La cirugía transesfenoidal sigue siendo el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con acromegalia^{(17, 21, 22)}. Los tratamientos farmacológicos pueden ser eficaces para la mejoría de los síntomas relacionados al exceso de GH, controlar los niveles elevados de GH/IGF1, y potencialmente reducir el tamaño del tumor (excepto pegvisomant, que no tienen efectos antiproliferativos directos). Su principal indicación los ubica frente al fracaso de la curación postquirúrgica. Pueden ser utilizados previo a la cirugía, para la mejoría de comorbilidades respiratorias y cardiológicas, aunque el beneficio sobre los resultados quirúrgicos no está demostrado en todos los trabajos. Dentro de los fármacos utilizados y recomendados, se describenlos ligandos del receptor de somatostatina de 1º generación (LRS 1º G: octreotide LAR y lanreotide autogel), de 2º generación (pasireotide LAR), pegvisomant y cabergolina⁽²³⁾. El pasireotide puede inducir potencialmente la prolongación del intervalo QT, por lo que debe utilizarse con precaución en pacientes que están recibiendo medicamentos para COVID-19 (azitromicina, hidroxicloroquina), que también pueden tener un efecto sobre el intervalo QT. Además, como la hiperglucemia es muy frecuente en pacientes tratados con pasireotide y requiere una estrecha vigilancia al inicio del tratamiento, éste debe reservarse para casos resistentes a los LRS 1ºG, con tumores de gran tamaño y que no pueden ser operados. En particular, lanreotide autogel, cabergolina o pegvisomant pueden ser administrados por el mismo paciente o por un miembro de la familia, y, por lo tanto, no se requiere una visita presencial para el paciente o requerir enfermero/a en su domicilio. Por otro lado, si se precisa aumentar la dosis del LRS, se podría optar por un ligando que permita el intervalo entre inyecciones más allá de cuatro semanas. Se pueden implementar visitas virtuales para monitorear el curso clínico del paciente y la respuesta a la terapia médica durante la pandemia. El manejo cuidadoso de las comorbilidades asociadas con acromegalia sigue siendo una parte esencial del cuidado del paciente^(17,23,24).

Recomendaciones generales en acromegalia y COVID-9

1. Control de la enfermedad con el cumplimiento del tratamiento médico con ligandos del receptor de somatostatina, pegvisomant o cabergolina, si no se ha logrado con la cirugía.
2. Monitoreo de marcadores bioquímicos: IGF1-GH.
3. Monitoreo de comorbilidades y control de las mismas:
   a. Diabetes: dieta -antidiabéticos orales – insulina.
   b. HTA: antihipertensivos incluidos (inhibidores de enzima convertidora-bloqueantes del receptor de angiotensina).
   c. Obesidad: dieta-ejercicio.
   d. Enfermedad respiratoria: CPAP (presión positiva en la via aérea) si es necesario.
4. Control del hipopituitarismo: ajustes de la dosis de la medicación sustitutiva crónica.
5. Vacuna: anticovid / gripe/ neumonía.

Enfermedad de Cushing
La pandemia de SARS Cov-2 ha generado un escenario inédito para la atención de pacientes con Enfermedad de Cushing⁽²⁵⁾. Se sabe que en estos pacientes el hipercortisolismo crónico provoca una disminución de las funciones de los neutrófilos, disminución de la respuesta inmune, de los marcadores de inflamación y predispone a la aparición de enfermedades oportunistas⁽²⁶⁾. Por otro lado, la intervención terapéutica con dexametasona 8 mg durante 10 días en pacientes con neumonías severas o críticas que requieren oxigenoterapia o asistencia ventilatoria mecánica (AVM) ha demostrado reducir la mortalidad⁽²⁷⁾. No se dispone de datos suficientes sobre la evolución de pacientes con Cushing y COVID-19.
Teniendo en cuenta que para llegar a un diagnóstico certero hacen falta numerosas consultas y estudios en ambientes probablemente expuestos a contagios, se ha sugerido diferir la realización de pruebas diagnósticas en casos en los que la sospecha clínica es leve (cuadros no severos) en momentos y lugares en condiciones epidemiológicas críticas^{(25, 22,28, 29)}. Por el contrario, en caso de un severo hipercortisolismo, la inmunosupresión y las comorbilidades (HTA, DM, diátesis trombótica) propias del hipercortisolismo generan una importante vulnerabilidad ante una eventual infección y no sería prudente diferir los estudios. En todo caso se recomienda tener máxima precaución de aislamiento y contactos^(22,28,29). Se debe tener en cuenta la posibilidad de formas de presentación atípicas o poco frecuentes de COVID-19, incluyendo la escasa respuesta de marcadores de inflamación y fiebre⁽²⁹⁾. En cuanto a las pruebas diagnósticas, el cortisol salival es el que puede generar mayor riesgo en el personal de laboratorio y puede ser reemplazado por otras pruebas o ser realizado bajo estrictas medidas de protección⁽²⁵⁾.
En lo posible estos pacientes deben tener fácil acceso a teleconsultas, incluyendo apoyo psicológico/psiquiátrico⁽²⁵⁾. Dependiendo de la condición epidemiológica de cada centro, puede ser necesario intentar llegar al eucortisolismo con tratamiento médico, tratar las comorbilidades y postergar la cirugía hipofisaria hasta disponer, por ejemplo, de camas en áreas críticas para su recuperación o manejo de eventuales complicaciones quirúrgicas⁽²⁵⁾. Los pacientes deben saber que el tratamiento de la Enfermedad de Cushing puede generar insuficiencia suprarrenal y deben tener pautas de alarma para esta situación. Si se ha producido una insuficiencia suprarrenal, deben recibir dosis de estrés de glucocorticoides en caso de infectarse, independientemente de la indicación precisa del uso de dexametasona en casos de neumonías severas que requieran oxigenoterapia. Si la cirugía no se va a diferir, se recomienda aislamiento estricto hasta su realización⁽²²⁾.
Las terapias frecuentemente utilizadas en el manejo de pacientes con neumonía severa por COVID-19 merecen una consideración especial. El riesgo de hiperglucemia/diabetes propia de la Enfermedad de Cushing se incrementa con el uso de pasireotide para el control del hipercortisolismo⁽³⁰⁾ pero también por efecto del virus sobre el páncreas⁽³¹⁾ y eventualmente por el uso de dexametasona⁽³²⁾.
Las enzimas hepáticas pueden estar alteradas por la esteatosis generada por el hipercortisolismo, por el uso de ketoconazol para control de este, por afectación hepática del propio virus y por el uso de heparina.
El efecto anti-aldosterona de la heparina puede agravar una hiperpotasemia en pacientes en los que el tratamiento del hipercortisolismo ha generado insuficiencia suprarrenal⁽³³⁾.

Cirugía hipofisaria
En los primeros meses de la pandemia, las comunidades de neurocirugía y otorrinolaringología reconocieron que las cirugías endonasales y transesfenoidales presentaban un riesgo especialmente alto de exposición intraoperatoria a partículas virales en forma de aerosol procedentes de la mucosa traumatizada⁽³⁴⁾. Las investigaciones demostraron que existe una elevada carga viral en la zona nasofaríngea⁽³⁵⁾. Se originó una gran preocupación en torno a los pacientes que requerían cirugía endoscópica endonasal, especialmente con el uso de microdebridadores y driles, que provocan la aerosolización del SARS-CoV-2⁽³⁶⁾. Incluso, la infección del personal sanitario durante una cirugía endonasal de hipófisis en un paciente con enfermedad de COVID-19 fue reportada⁽³⁷⁾. Sumado a esto, el cirujano debía cargar con la responsabilidad del potencial riesgo de infección nosocomial por COVID-19 del propio paciente.
Con ese panorama, y sin demasiado sustento científico, la mayoría de las sociedades de neurocirugía y otorrinolaringología recomendaron al comienzo de la pandemia la suspensión de todas las cirugías endonasales no urgentes, por considerar a la vía endonasal como generadora de una alta carga viral en el quirófano⁽³⁸⁾. Por tal motivo, surgieron guías para el manejo de los tumores hipofisarios en la era COVID, planteando que la decisión de realizar una intervención quirúrgica urgente debía tomarse caso por caso, evaluando fundamentalmente el déficit visual, los casos de tumores funcionantes con características clínicas agresivas y cuadros agudos de apoplejía. En otros tipos de casos, ya sean tumores funcionantes bien controlados con la terapia médica, o adenomas no funcionantes, sus cirugías podían ser diferidas⁽³⁹⁾.
En concordancia con la restricción en la cirugía endonasal no urgente, surgieron las medidas de protección durante el procedimiento quirúrgico para minimizar el riesgo de contagio del personal de salud. Comenzaron a realizarse de rutina pruebas de detección de COVID-19 entre 48 y 72 horas antes de cualquier intervención quirúrgica endonasal. Además, el personal de salud dentro del quirófano debe utilizar adecuadamente el equipo de protección personal (EPP), el cual debe proteger contra las partículas grandes y pequeñas que se encuentran en el aire, lo que incluye máscara n95 y protección ocular⁽⁴⁰⁾.
En los últimos meses, y ya con más soporte científico, surgió el consenso de que con un estricto protocolo de pruebas preoperatorias de COVID-19 realizadas al paciente, el cumplimiento de las técnicas de fresado adecuadas y el uso de barreras adicionales para evitar la propagación de gotas y aerosoles, las cirugías endonasales para lesiones selares y supraselares son seguras durante esta pandemia⁽⁴¹⁾. Tan es así que actualmente en la mayoría de los centros que tratan patología hipofisaria alrededor del mundo el manejo de los adenomas hipofisarios en cuanto a indicaciones quirúrgicas es similar a la etapa pre- pandemia; siempre siguiendo estrictamente los protocolos de cada institución.

El protocolo recomendado es el siguiente:
a. PCR preoperatorio 72 horas previas a la cirugía. En el caso de test positivo, se pospone la cirugía hasta alta infectológica.
b. Durante la intubación y la extubación del paciente, solo el anestesista con su ayudante se encuentra dentro de quirófano.
c. Utilización de máscara N95 por todo el personal dentro de quirófano.
d. Utilización de gafas por todo el personal dentro de quirófano.

En conclusión, consideramos que, cumpliendo estrictamente los protocolos establecidos, el riesgo de contagio por COVID-19 es mínimo; mientras que el hecho de llevar a cabo el acto quirúrgico en la mayoría de los casos significa un cambio positivo y radical en la vida del paciente y sus familiares.

Hipopituitarismo
En la epidemia de SARS-Cov en 2003, Leow y cols. describen el desarrollo de hipocortisolismo central transitorio relacionado a hipofisitis post infección, resolviendo en el 87.5% de los casos dentro del año⁽⁴²⁾. Es estala primera descripción de alteración de la función hipofisaria en SARS. No obstante, no existe en la actualidad evidencia de compromiso directo hipotálamo-hipofisario por COVID-19, ni tampoco desarrollo de insuficiencia adrenal⁽⁴³⁾.
Los pacientes con hipopituitarismo tienen en general un aumento en la mortalidad⁽⁴⁴⁾, principalmente de causa cerebrovascular y cardiovascular, ambos factores de riesgo asociados a una peor evolución en COVID-19. En presencia de insuficiencia adrenal, hay un defecto en la respuesta inmune por acción defectuosa de los neutrófilos y células natural killer⁽⁴⁵⁾. Esto les confiere mayor riesgo de infecciones, así como mayor mortalidad de causa infecciosa además de cardiovascular. No obstante, en lo que respecta a los pacientes con insuficiencia adrenal no se ha encontrado mayor riesgo de contagio por COVID-19, ni peor evolución. Carosi y cols. realizan un estudio retrospectivo caso-control sobre 279 pacientes con insuficiencia adrenal primaria y secundaria, con 112 controles, hallando que los pacientes con insuficiencia adrenal tenían la misma incidencia de síntomas compatibles con COVID-19, así como igual severidad de la enfermedad. Encuentran una alta frecuencia de síntomas gastrointestinales en el grupo control, hipotetizando que podría deberse a la liberación en el tracto gastrointestinal de citoquinas, que podrían estar mitigadas en los pacientes con insuficiencia adrenal por el tratamiento esteroideo, así como por la respuesta inmune menos eficiente⁽⁴⁶⁾.
La distinción entre una crisis adrenal y síntomas agudos de COVID-19 no siempre es sencillo. Resulta de suma importancia garantizar a los pacientes con insuficiencia adrenal cuidado y atención especial. Los pacientes deben conocer el manejo de las dosis de glucocorticoides en el contexto de una eventual enfermedad por COVID-19. Deben tener acceso a la administración potencial parenteral de glucocorticoides. Deben asegurarse un adecuado “stock” de la medicación en caso de escasez. Evitar dosis suprafisiológicas por el riesgo de hiperglucemia e inmunosupresión. Los pacientes deben mantener distanciamiento social. Haciendo un adecuado ajuste de dosis, los pacientes con COVID-19 e hipopituitarismo pueden tener una evolución favorable⁽⁴⁷⁾.
En casos de COVID-19 leve se recomienda duplicar la dosis de hidrocortisona dividiéndola en 4 dosis para garantizar concentraciones estables. En casos moderados, 100 mg por vía parenteral de manera continua, y en casos severos 200 mg en infusión continua durante 24hs. Además, el balance hemodinámico e hidroelectrolítico es crucial. Dada la frecuencia de coagulopatías observables en COVID-19 así como el riesgo de trombosis asociado al uso de glucocorticoides, diferentes autores han sugerido tromboprofilaxis en los casos de administración de dosis altas de glucocorticoides⁽⁴⁸⁾. La decisión para hospitalización puede ser más temprana que en la población general.
Chen y cols. describen la presencia de hipotiroidismo central en 2 a 6% de pacientes hospitalizados por COVID-19 no leve, con reversión luego de la recuperación⁽⁴⁹⁾. Los cambios tiroideos podrían vincularse a las modificaciones de la función tiroidea observables en el contexto de un paciente crítico.
En el hipopituitarismo, el déficit de GH no tratado se asocia a riesgo cardiovascular por la alteración de la composición corporal, perfil lipídico aterogénico, así como aumento de citoquinas proinflamatorias, factores de riesgo en COVID-19. En lo que respecta al reemplazo con GH recombinante humana, la adherencia podría ser una dificultad en el contexto de la pandemia. Giavoli y cols. evaluaron 101 pacientes adultos, hallando una muy buena adherencia, del orden del 94%. Sugieren que el confinamiento podría haber contribuido a la mejor administración de la GHrh⁽⁵⁰⁾. No obstante, si hubiese escasez de medicamentos, el reemplazo con GH puede suspenderse transitoriamente.
Se sugiere ajustar el reemplazo con testosterona en hombres con el objetivo de evitar la respuesta proinflamatoria del hipogonadismo, pero evitar también el riesgo aumentado de tromboembolismo venoso con niveles de testosterona séricos elevados^(38,46). Fleseriu y cols. recomiendan suspender anticonceptivos orales en las mujeres con COVID-19 por el mayor riesgo de cuadros tromboembólicos⁽⁴³⁾.
Recientemente, se ha descripto en pacientes con COVID-19 un aumento en la frecuencia de fracturas vertebrales torácicas en estudios radiográficos, asociado a una mayor mortalidad⁽⁵²⁾. Dada la mayor incidencia de fracturas vertebrales en pacientes con hipopituitarismo, este aspecto requiere particular análisis y cuidado.
La pandemia por COVID-19 ha impactado en el cuidado de los pacientes. En una encuesta realizada a 412 pacientes que habían sido atendidos el año previo a la pandemia en un centro de enfermedades hipofisarias, 64.8% experimentaron un retraso o cambio en sus citas programadas, y 24.3% manifestaron que el COVID-19 indirectamente afectó su cuidado como pacientes⁽⁵³⁾. En este sentido, es importante considerar que los ajustes de dosis de reemplazos hormonales en el hipopituitarismo pueden hacerse en base a valoración clínica que podría efectuarse por teleconsulta, con mediciones hormonales anuales.

Apoplejía hipofisaria
La apoplejíahipofisaria (AH) se ha descrito como una causa potencial de hipopituitarismo en el contexto de COVID-19.
En los últimos dos años, algunos reportes de AH en pacientes cursando infección por COVID-19 han sido publicados, lo cual pone a consideración si la infección por SARS-Cov-2 podría jugar un rol como un nuevo factor precipitante más de AH.
Bordes y cols. reportaron una mujer de 65 años con antecedentes de HTA, que a un mes de haber sido diagnosticada de infección por COVID-19, se presentó a emergencia por cefalea frontal y retro-orbitaria progresiva, náuseas, vómitos y fotofobia. En la resonancia magnética nuclear (RMN) se halló una hemorragia de 14 mm, selar y supraselar, con posible efecto de masa en el quiasma óptico (QO) sin apariencia de adenoma. La evolución fue favorable sin cirugía, la lesión disminuyó, pero persistió un hipopituitarismo hasta el momento de su último control⁽⁵⁴⁾.
LaRoy y cols. presentaron el caso de un varón de 35 años, que en el curso de una infección por COVID-19 (día 4), consultó por cefalea retro-orbitaria y rigidez de nuca. La RMN confirmó un microadenoma hemorrágico de 7.5 mm con extensión supraselar y leve desviación del QO. La evolución también fue favorable en este caso⁽⁵⁵⁾.
El caso de Chan J. y cols. se trató de una mujer cursando semana 38 de embarazo, que consultó por visión borrosa del ojo izquierdo (OI), cefalea leve y otalgia izquierda. Una semana previa, había comenzado con síntomas clásicos de infección por COVID-19. Luego de un empeoramiento de los síntomas visuales (anisocoria y mayor pérdida visual del OI) se realizó una RMN que fue compatible con una masa sangrante de 2.2 x 2.5 x 2 cm sugerente de macroadenoma hipofisario no conocido. El laboratorio reveló hipopituitarismo, y la RT-PCR confirmó enfermedad por COVID-19. Debido a la estabilidad de su cuadro según relatan los autores, fue inducida a parto vaginal con anestesia peridural y posteriormente a cirugía trans-esfenoidal (TE). La patología confirmó una lesión necrótica sin evidencia de tumor viable. A 2 meses de la cirugía persistía con hipopituitarismo⁽⁵⁶⁾.
El caso de Ghosh y cols. se trató de una mujer de 44 años que fue admitida a emergencias por cefalea súbita severa, vómitos y pérdida visual asimétrica, precedidos por fiebre intermitente de 6 días de evolución. Al examen físico se constata una sutil hemianopsia bitemporal asimétrica. La RT-PCR fue positiva para COVID-19. La RMN reveló una masa supraselar de 24 x 25 x 31 mm sugestiva de macroadenoma hipofisario con hemorragia. El laboratorio reveló una insuficiencia adrenal secundaria además de trombocitopenia, elevación de dímero D, ferritina y eritrosedimentación. Se inició un tratamiento con glucocorticoides y se indicó cirugía por falta de mejoría del cuadro visual, la que fue rechazada por la paciente que luego de 2 meses agrega un hipotiroidismo central⁽⁵⁷⁾.
Santos y cols. publicaron el caso de un varón de 47 años, que consultó por cefalea frontal constante y progresiva de 5 días de evolución, seguida de diplopía, ptosis palpebral y pérdida visual del ojo izquierdo; 3 semanas antes, él había presentado dolores musculares. Las imágenes cerebrales mostraron un macroadenoma excéntrico izquierdo de 19 x 28 x 20 mm con efecto de masa local y características de hemorragia. El test de PCR reveló resultado positivo para COVID-19. Debido al empeoramiento de la agudeza visual izquierda y a la persistencia de la cefalea fue intervenido por vía TE. Fue dado de alta 4 días después sin complicaciones⁽⁵⁸⁾.
Solorio-Pineda y cols. describieron un hombre de 27 años con disminución visual bilateral y exotropía izquierda de 6 meses de evolución. Seis días previos a su ingreso presentó astenia, adinamia, fiebre, y por último cefalea frontal súbita con desorientación. Evolucionó con distrés respiratorio. Se constató consolidación pulmonar con mala mecánica ventilatoria, desaturación, afasia y anisocoria. El laboratorio hormonal mostró valores normales salvo descenso de testosterona. La TAC reveló una enorme masa de 68 mm sugestiva de macroadenoma hipofisario hemorrágico y el test para Covid-19 fue positivo. Se priorizó el manejo pulmonar requiriendo asistencia respiratoria mecánica, pero progresó a hipoxemia refractaria y murió 12 hs más tarde⁽⁵⁹⁾.
La asociación entre hipopituitarismo e infecciones virales, como el hantavirus y el dengue, ha sido descripta previamente. En el primer caso, el daño isquémico hipofisario podría ser causado por hipotensión y/o vasoespasmo durante la fase aguda, mientras que los desórdenes de la coagulación causan la hemorragia. Por otro lado, Leow y cols. reportaron hipofisitis post-infecciosa con hipocortisolismo transitorio en pacientes que sobrevivieron a la epidemia de SARS del 2003⁽⁴²⁾.
El actual SARS-Cov-2 circulante, típicamente produce injuria pulmonar, pero también causa estado proinflamatorio y trombótico como la embolia pulmonar⁽⁵⁵⁾. Más específicamente, el COVID-19 se caracteriza por desencadenar trombocitopenia, disfunción plaquetaria, elevación de dímero D y fibrinógeno, y prolongación de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial activada^(56,57).La infección por COVID-19, también se asocia a síntomas neurológicos (anosmia, ageusia, dolor neuropático, miopatía, ataxia, confusión) y enfermedad vascular aguda como stroke isquémico, trombosis venosa cerebral y hemorragia cerebral, típicamente más frecuente en adultos mayores^(56,59). En el mismo sentido se han descripto pacientes con mielitis, encefalopatía hemorrágica necrotizante⁽⁵⁵⁾, epilepsia y Guillain Barre⁽⁵⁶⁾.Las complicaciones hemorrágicas se han observado más frecuentemente a nivel cerebrovascular, asociadas a infarto renal y cardíaco, sugiriendo además una posible diátesis hemorrágica⁽⁵⁴⁾.
Algunos autores sugieren que el virus podría ingresar al sistema nervioso central a través de la mucosa nasofaríngea, siguiendo el nervio olfatorio y bulbo olfatorio, atravesando la barrera hematoencefálica, o a través de zonas donde ésta última está ausente, como en los órganos circunventriculares (eminencia media, neurohipófisis, entre otros)⁽⁵⁹⁾. El receptor 2 de enzima convertidora de angiotensina, que une el COVID-19, es ubicuo, y a nivel cerebral se encuentra en células endoteliales, neuronas y células gliales^{(59, 60)}.
Los casos descriptos ocurrieron en su mayoría dentro de adenomas, sólo en el caso de Bordes y cols. no se encontró tumor hipofisario, con lo cual la presencia de un adenoma parecería ser una condición subyacente necesaria. Los autores sugieren en este caso, una activación del sistema simpático en respuesta al estrés de la infección viral, que provocaría una estimulación anormal de la hipófisis, con mayor demanda de flujo sanguíneo intraglandular, resultando en una excesiva producción de glucocorticoides^{(56, 60)}.
Otros puntos que han sido señalados como posibles factores predisponentes serían la compleja y frágil vasculatura hipofisaria que puede resultar susceptible a fenómenos de endotelitis y disfunción endotelial y, por otro lado, el aumento de presión intracraneal como consecuencia de la tos persistente y los estornudos⁽⁵⁵⁾.
El tratamiento conservador versus la descompresión quirúrgica deberá ser evaluados en cada caso en particular.
El actual virus pandémico es capaz de comprometer el sistema endocrino y jugar un posible rol, como factor precipitante, en el desarrollo de AH, particularmente en pacientes con adenomas hipofisarios. Los mecanismos postulados como los inmuno-mediados, la coagulopatía, y/o la diátesis hemorrágica, parecen complejos y no claramente entendidos. Los síntomas producidos por COVID-19 son variados y dentro de ellos, la cefalea no es infrecuente, pero cuando ésta se manifiesta en forma aguda y severa, y más aún, si se asocia con signos y/o síntomas neuro-oftalmológicos, debe alertarnos a una posible complicación neuroendocrina grave como la AH. La realización de imágenes en forma precoz, la hospitalización y el tratamiento oportuno permitirán un resultado con menor morbilidad.

Diabetes insípida
Los pacientes con alteraciones crónicas de la homeostasis del agua, tales como diabetes insípida (DI) o hiponatremia crónica son propensos a sufrir exacerbaciones de estas durante el curso de la infección por COVID-19, tanto por las funciones mal adaptativas del sistema renina-angiotensina-aldosterona como por anormalidades de la sed y el apetito presentes en esta patología⁽⁶⁰⁾. El estudio HOPE, un registro internacional de 4664 pacientes hospitalizados por COVID-19, encontró que 20.5% de los pacientes presentaban hiponatremia al ingreso hospitalario y 3.7% presentaban hipernatremia, revelando además que la hiponatremia fue un factor de riesgo independiente de mortalidad (OR 1.5, 95% CI 1.08–2.09; p=0.016)⁽⁶¹⁾. La hiponatremia dilucional es la principal complicación del tratamiento con desmopresina en pacientes con DI. Un estudio retrospectivo mostró que 27% de los pacientes con DI central presentan hiponatremia leve (131–134 mmol/L) en las evaluaciones rutinarias de control y 15% desarrollan hiponatremia severa (≤130 mmol/L), en el seguimiento a largo plazo⁽⁶²⁾.
La DI como una consecuencia directa de SARS-Cov-2 no ha sido fisiopatológicamente relacionada hasta el momento⁽⁶³⁾.

Manejo de DI durante Covid-19:
La pandemia COVID-19 ha limitado el acceso a los controles médicos y la prioridad del tratamiento crónico de la DI central debe ser evitar la hiponatremia. Demorar una dosis de desmopresina permite regular períodos de liberación de agua libre, evitando que el exceso de agua ingresada genere hiponatremia dilucional. Esto lleva a la recomendación de demorar una dosis de desmopresina una o dos veces por semana, especialmente en pacientes que experimentan hiponatremia recurrente⁽⁶⁴⁾.
Todos los pacientes que ingresen con DI central y COVID-19 deben ser manejados en conjunto con el endocrinólogo, y se debe alertar a todo el equipo tratante acerca de que el paciente está en tratamiento con desmopresina para reducir errores de prescripción y asegurar que la misma se mantenga adecuadamente⁽⁶⁴⁾.
Si el paciente no cursa la infección por COVID-19 debe mantener su tratamiento habitual con ingesta de líquido según su sed y desmopresina de acuerdo con las indicaciones habituales como indican las guías clínicas⁽⁶⁵⁾, con controles a través de telemedicina. Si el paciente presenta DI adípsica, alteraciones neurocognitivas o episodios de hiponatremia a repetición por el tratamiento con desmopresina, el control debe ser más estricto⁽⁶³⁾.
En pacientes con COVID-19 leve a moderado se sugiere hacer al menos una medición sérica y urinaria de osmolaridad, ionograma y creatinina durante la fase aguda de la enfermedad ya que si se presenta una alteración significativa puede generar la necesidad de internación más allá de la evolución del COVID-19 en sí misma⁽⁶³⁾. Si esto ocurre, los pacientes deberían mantener su tratamiento habitual de reemplazo con desmopresina, prefiriendo la vía oral sobre la nasal debido a la absorción limitada por la congestión y realizar un monitoreo diario sérico y urinario de ionograma, creatinina y osmolaridad. Las muestras deberían ser recolectadas una hora antes de la ingesta matinal de desmopresina. Nuevamente es fuertemente recomendado que todo el equipo tratante esté debidamente informado de esta condición médica⁽⁶⁴⁾.
En pacientes con COVID-19 severo es necesario realizar balance hídrico diario, así como la evaluación de ionograma, creatinina y osmolaridad tanto sérica como urinaria. La desmopresina se debe administrar por vía parenteral (considerando las equivalencias: 1 mcg de desmopresina parenteral es igual a 10 mcg de intranasal y 100 mcg de desmopresina oral)⁽⁶⁶⁾.Debería ocurrir una pronta reducción de la diuresis, este efecto dura entre 6-12 hs. La osmolaridad y el volumen urinario deben ser monitoreados para averiguar si la dosis fue efectiva, y el sodio plasmático medido a intervalos frecuentes (2-4 hs) para evitar episodios de hiper e hiponatremia prolongados.
La propensión a desarrollar hipernatremia durante la hospitalización es particularmente marcada en pacientes con DI adípsica quienes además desarrollan hipernatremia severa, la cual puede ser complicada con episodios trombóticos. Estos pacientes pueden tener además obesidad hipotalámica, y hay evidencia acumulada que la obesidad per se es un factor de mala evolución en COVID-19, así estos pacientes pueden estar entre los más vulnerables. De modo que es importante remarcar que la deshidratación hipernatrémica está asociada con un estado de hipercoagulabilidad, riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar, particularmente en pacientes inmovilizados. Por esto se recomienda la prescripción de rutina de profilaxis subcutánea con heparina de bajo peso molecular durante los episodios de deshidratación hipernatrèmica. Esto es particularmente importante porque el tromboembolismo pulmonar es un factor emergente asociado con mortalidad en Covid-19⁽⁶⁴⁾.
Si un paciente con DI crónica desarrolla hiponatremia durante la infección por COVID-19 hay tres situaciones que deben ser investigadas y tratadas:
1- Sobredosis de desmopresina: puede ser corregida reduciendo la dosis y monitoreando la evolución bioquímica.
2- Insuficiencia adrenal secundaria (común en pacientes con DI central).
3- Pacientes con hipopituitarismo presentan comorbilidades metabólicas que los hacen propensos a desarrollar hiperglucemia inducida por estrés, que podría provocar un incremento de la diuresis osmótica y alteraciones en el balance del agua en pacientes con DI crónica. Debe ser resuelta la hiperglucemia de acuerdo con las guías y reponer las pérdidas de fluidos en forma oral o parenteral ⁽⁶³⁾.

Vacunación
Datos publicados sobre las vacunas contra COVID-19 no han informado eventos adversos o contraindicaciones particulares en relación con las enfermedades hipofisarias⁽⁶⁷⁾. Los dos estudios realizados sobre la vacuna mRNA-1273 SARS-CoV-2 y ARNm BNT162b2 COVID-19 no mostraron mayor prevalencia de eventos adversos o menor eficacia de la vacuna en la subpoblación de pacientes que padecen DM u obesidad severa ^{(67, 68)}, ambas comorbilidades comunes en pacientes con acromegalia. La vacunación puede producir eventos adversos sistémicos de moderados a graves como fiebre, astenia, mialgia, artralgia y cefalea^(67,68). En este sentido, la Pituitary Society encuestó a sus miembros y recientemente hizo una publicación sobre el manejo de la terapia con glucocorticoides en pacientes con insuficiencia suprarrenal que iban a recibir la vacuna. De los 103 encuestados, alrededor de un tercio planeaba indicar a sus pacientes el aumento de la dosis de glucocorticoides tras la vacunación o previa a ella, aunque la mayoría planificó mantener inalterada la dosis y aumentarla en caso de eventos adversos^(69,70).

CONCLUSIONES

La pandemia COVID-19 fue y sigue siendo una situación disruptiva en todos los aspectos de nuestra vida cotidiana, y por lo tanto un desafío para que el equipo médico y los pacientes puedan continuar brindando y recibiendo los cuidados necesarios en todas las patologías, entre ellas las hipofisarias. Estos pacientes pueden experimentar demoras e inconvenientes tanto en los diagnósticos como en los tratamientos habituales. Por lo tanto, identificar estas situaciones, poder asesorar y facilitar el acceso a sus médicos tratantes es una forma práctica de disminuir dificultades en estos cuidados.
Este documento debe ser considerado simplemente como una guía, no intenta establecer cuidados médicos estandarizados, solo intenta ayudar en el cuidado de los pacientes con patología hipofisaria en este contexto de pandemia.