REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO
Rivolta, Carina M. 1; Herzovich, Viviana2; Esperante, S. A.1; Lazzati, J. M. 2; Iorcansky, Sonia2; Ta rgovnik, H. M.1
El síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (RTH) se debe a mutaciones en el gen del receptor b de hormonas tiroideas (THRb). Una familia con RTH fue estudiada a nivel clínico, bioquímico y molecular. La paciente propósito fue una niña de 8 años de edad hija de padres no consanguíneos, derivada por presentar síntomas de mareos, visión borrosa, cefaleas y taquicardia asociados a bocio difuso. Las pruebas bioquímicas mostraron niveles marcadamente elevados de hormonas tiroideas con TSH sérica no suprimida. Los valores séricos fueron T4 total >24 μg/dl (valores normales, VN: 5,6-12,5); T4 libre: 3,9 ng/dl (VN: 0,8-2,0); T3 total: 320 ng/dl (VN 80-200) y TSH : 2,40 μUI/ml (VN: 0,30-3,8). Los anticuerpos antireceptor de TSH (TRAb) fueron no detectables y los anticuerpos antitiroideos anti fracción microsomal y antitiroglobulina resultaron negativos. Su madre presentó también hallazgos bioquímicos compatibles con RTH por los que había sido erróneamente tratada con drogas antitiroideas desde los 14 hasta los 30 años de edad. La secuenciación del exón 9 identificó una transición heterocigota (1012C>T) resultando en la sustitución de arginina por triptofano (R338W). Esta alteración estaba presente en el propósito y en su madre. El análisis predictivo de la estructura secundaria del receptor mutado R338W indica que esta sustitución no altera su organización estructural. Por el contrario, los cambios M313T, en el exón 9 y P453T, en el exón 10, previamenteidentificados por nosotros y analizados conjuntamente en el presente trabajo, alteran significativamente la estructura secundaria del receptor. La sustitución M313T introduce una lámina b en la posición 319 mientras que en la proteína mutante P453T la presencia de treonina en la posición 453 extiende la a hélice desde el residuo 453 hasta el 458. La sustitución R338W caracterizada en este trabajo constituye el tercer caso de mutación en el gen de THRb, identificada en población argentina.
Resistance to thyroid hormone (RTH) syndrome is a genetic disorder characterized by a variable clinical state and increased thyroid hormone levels with an inappropriatelly normal or elevated level of TSH 1-4. Mutations in the coding region of the THRb ( T h y roid Hormone Receptor b) gene are known to be responsible for different phenotypes of RTH 5,6. We describe the clinical, biochemical and molecular analysis of a family with RTH. The propositus, an 8 years old girl, with no consanguineous parents was referred to our Hospital because of dizziness, blurred sight, tachycardia and headache, associated with a difuse goiter. Biochemical tests showed very high values of serum thyroid hormones but non supressed TSH. Results were as follow: total T4: >24 μg/dl (normal values, NV: 5.6- 12.5); free T4: 3.90 ng/dl (NV: 0.8-2.0); total T3: 320 ng/dl (NV: 80-200) and TSH: 2.40 μUI/ml (NV: 0.30-3.8). Antimicrosomal, anti-thyroglobulin and anti-TSH receptor (TRAb) antibodies were negative. Her mother also had biochemical findings compatible with RTH and was erroneously treated with antithyroid drugs since she was 14 to 30 years old. The diagnosis of RTH was confirmed by sequencing the THRb gene. An heterozigous transition 1012C>T was identified in exon 9 resulting in a substitution of arginine 338 by tryptophane (R338W) (Figure 1). This change was present in the propositus and her mother. No mutations were identified in exon 10 of the THRb gene. We submitted the amino acid sequence corresponding to exon 9 and 10 of the THRb gene to the nnPredict -UCSF internet site for protein secondary structure prediction to explore putative effects of the R338W missense mutation. We also analyzed the previously described M313T 8 and P453T 9 missense mutations. Computer analysis predicted that the mutation R338W does not modify the secondary structure of THRb (Figure 2). However, the R338W is the most frequent mutation in THRb gene and was associated with generalized and selective pituitary RTH in 21families 10-13. In contrast, the M313T substitution introduces a b-sheet in the position 319, while in the P453T mutant protein the presence of a treonine at position 453 would cause extension of the a-helix from the aminoacid 453 up to the aminoacid 458. (Figure 2). The substitution T338W in the first domain of the LDB of the THRb gene characterized in this work is the third mutation identified in the argentine population.