INTRODUCCIÓN

La hipertrigliceridemia (HTG) se define como triglicéridos (TG) en plasma mayores de (>) 150 mg/dl, siendo una condición muy común en la población general, prevalente hasta en el 10% de los adultos⁽¹⁾. La HTG severa se clasifica con valores >885 mg/dl⁽²⁾ y puede manifestarse como una de sus principales complicaciones, la pancreatitis aguda (PA). La PA secundaria a HTG (PASHTG) corresponde a una entidad difícil de identificar y además, no existe un consenso frente al valor exacto de TG implicados en su desarrollo⁽³⁾, por lo que es crucial su reconocimiento temprano. La mortalidad de esta complicación, es del 5-6% de los casos⁽⁴⁾ aumentando hasta el 30% cuando la PA evoluciona a formación de necrosis, absceso o disfunción multiorgánica⁽⁵⁾.
La dieta baja en grasa y carbohidratos, asociada a fibratos, se ha descrito como el tratamiento de primera línea en HTG. Sin embargo, ante HTG severas, particularmente si se asocia con PA, el ayuno transitorio y el tratamiento concomitante con infusión de insulina y/o heparina, también se describen como una combinación eficaz y probablemente sinérgica⁽⁶⁾, que podrían ayudar en la reducción aguda de los TG y la prevención de sus complicaciones. Además, el uso de estatinas puede contribuir en alguna medida en la disminución de TG sobre todo a largo plazo⁽⁵⁾. Sin embargo, en la literatura no se encuentran recomendaciones estandarizadas o estudios aleatorizados del abordaje de la HTG severa y sus complicaciones como la PASHTG⁽⁷⁾, siendo un tema relevante pero controversial, con necesidad de la publicación de casos que ayuden al clínico en la toma de decisiones al enfrentarse a escenarios similares.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se presenta una serie de casos de diez pacientes entre 18 a 69 años, hospitalizados con valores de TG desde 1.052 mg/dL hasta 7.500 mg/dL. El 80% de los casos corresponden a mujeres, una de ellas en estado de gestación (31.4 semanas quien presentó PA recurrente). Las comorbilidades más frecuentemente presentadas en estos pacientes fueron obesidad en un 40%, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 50%, hipertensión arterial (HTA) en el 30% y dislipidemia mixta 70%. El 70% de los pacientes presentaron antecedente familiar de dislipidemia, 40% con antecedente personal de pancreatitis de probable causa asociada a HTG.

RESULTADOS

En cuanto a las complicaciones desarrolladas durante la hospitalización, 5 pacientes presentaron PA (50%) (ver figura 1), 2 fueron necrosantes, 2 recurrentes y la restante PA sin complicaciones adicionales. En 3 de los pacientes se realizó el diagnóstico de DM2 de novo (1 con cetoacidosis diabética) y en 2 en el entorno de Síndrome Coronario Agudo, quienes además presentaban dislipidemia mixta; una de estas pacientes cursó con infarto agudo de miocardio con elevación del ST, causa por la cual falleció, con una mortalidad global en nuestra serie del 10%.
El 80% de los pacientes requirieron ingreso a la unidad de cuidados intensivos y todos fueron evaluados por el servicio de endocrinología. En el total de los pacientes se indicó ayuno transitorio y fibrato diario hasta dosis máxima. Posteriormente recibieron manejo con dieta baja en calorías, grasas y carbohidratos. Asimismo, a este tratamiento inicial se le adjuntaron diferentes combinaciones de tratamientos propuestos en la literatura para el tratamiento de HTG severa y sus consecuencias, como lo son la infusión continua de insulina, la infusión continua de heparina y las estatinas. Estos tratamientos no fueron asignados únicamente por las comorbilidades presentadas en los pacientes, sino que además en casos de decisión clínica (aún sin otras indicaciones), se procedió con el manejo de combinación, en búsqueda de mejores resultados sobre la HTG severa y prevención de sus complicaciones.
El tratamiento con infusión continua de insulina se implementó en 4 de los 10 pacientes (uno de ellos sin DM2). En 3 de estos pacientes se usó la combinación de infusión de insulina más fibrato y solo en uno de estos, se asoció también infusión de heparina. El esquema intravenoso de insulina usado fue a una dosis entre 3 a 5 unidades/hora de insulina cristalina por 48 a 72 horas. La hipoglucemia se previno adicionando soluciones dextrosadas y un estricto control glucométrico. La disminución de TG a las 72 horas fue en promedio de 3.437 mg/dl (66.9%) en los 3 pacientes con insulina asociada a fibrato y de 778 mg/dl (36.5%) en el paciente con insulina acompañada de infusión de heparina y del fibrato (Figura 1). Sobre la infusión con heparina, la dosis implementada de heparina sódica fue de 0.05 u/kg/h por un tiempo total de 48 horas. Durante la anticoagulación, se realizó control del tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y seguimiento clínico de sangrado, sin evidenciar problemas de esta índole.
En los restantes 6 pacientes, se implementó manejo con fibrato y dieta únicamente, disminuyendo los TG en promedio 2.369 mg/dl (73.1%) en 72 horas del control. Cinco del total de los pacientes con fibrato, lo recibieron combinado con estatinas (principalmente asociado apacientes con hiperlipidemia mixta). En cuanto al tipo de fibrato administrado, usamos Gemfibrozilo 600 mg/día en 4 pacientes incluyendo a la paciente en estado de embarazo (Gemfibrozilo es Categoría C del embarazo), Ciprofibrato 200 mg/día en 1 paciente, Fenofibrato 200 mg/día o Ácido Fenofíbrico 135 mg/día en 5 pacientes, en los cuales se indicó la combinación fibrato/estatina, con combinaciones disponibles en nuestro medio como Ácido Fenofíbrico/Rosuvastatina (tabletas 135/20 y 135/40 mg). No hubo evidencia de colestasis u otra complicación.
La paciente en estado de embarazo lo continuó hasta semana gestacional 34, donde por taquicardia fetal persistente y sospecha de corioamnionitis fue llevada a cesárea en ese momento. Nace recién nacido con Ballard para 33 semanas, peso 2200 gr y por sospecha de sepsis neonatal y corioamnionitis, requirió estancia en UCI Neonatal y manejo antibiótico por una semana; la madre también requirió hospitalización y antibiótico durante una semana, con adecuada evolución y egreso de ambos, a los 8 días de tratamiento.
En cuanto al valor promedio de disminución de TG con todas las terapias usadas, fueron entre 763 a 4.477 mg/dl (promedio de disminución total de los 10 pacientes fue 2.584 mg/dl en 72 horas). En los casos de PASHTG, se hizo énfasis en ayuno hasta el aceptable control de TG. Las complicaciones cardiovasculares, se trataron según las guías clínicas correspondientes. Se asoció el tratamiento a estatina, en los 5 pacientes que presentaron dislipidemia mixta. No contamos con datos de control de TG de los 2 pacientes con valores más bajos al ingreso (1.019-1.053 mg/dL).

Figura 1. Triglicéridos séricos antes y después del tratamiento de cada paciente, asociación con desarrollo de Pancreatitis aguda como complicación. Tratamientos. F: Fibrato, F1: Fenofibrato/Atorvastatina, F2: Gemfibrozilo, F3: Rosuvastatina/Ácido Fenofíbrico, F4: Ciprofibrato. I: Infusión Insulina, H: Infusión Heparina. *Sin disponibilidad de datos de TG de control. Valores en -% representan el porcentaje de reducción de los TG en cada paciente.

DISCUSIÓN

El abordaje de los pacientes con HTG severa debe enfocarse en la identificación de la misma, de su etiología y en la prevención de las complicaciones secundarias, particularmente la PASHTG. Aunque la PA no se desarrolla en todos los pacientes con HTG severa, a pesar del riesgo conocido, no se ha establecido una relación proporcional entre el desarrollo de PA y el nivel de TG en plasma⁽³⁾. En nuestra serie de casos, solo el 50% de los pacientes desarrollaron PASHTG a pesar de los altos niveles de TG, lo cual sugiere la existencia de otros factores de riesgo que también contribuyen al desarrollo de PA en un contexto de HTG severa⁽³⁾. Se debe tener especial atención en el valor personal con el que el paciente ha desarrollado pancreatitis aguda.
Con presencia de PA, se debe realizar un diagnóstico etiológico oportuno⁽⁸⁾, solicitando niveles de TG en todos los casos, incluso cuando la causa principal sea por litiasis o alcohólica. Sin embargo, una vez establecida la condición, el clínico se enfrenta a una patología sin recomendaciones estandarizadas para su abordaje en el contexto de HTG severa⁽⁹⁾.
Como parte del tratamiento de la PASHTG, se resalta la reposición hídrica y la suspensión de la alimentación hasta un aceptable control de TG⁽⁹⁾ (idealmente menor de 1.000 mg/dl), lo cual puede disminuir los niveles de TG plasmáticos⁽¹⁰⁾. Sobre el manejo farmacológico, los fibratos son los agentes de tratamiento de primera línea para la reducción de TG en pacientes con riesgo de PASHTG.A pesar que los fibratos se han asociado con la generación de cálculos biliares (causa importante de pancreatitis), en nuestros casos no hubo evidencia de enfermedad biliar como complicación farmacológica⁽¹¹⁾.
Otras terapias como la insulina y la heparina en infusión intravenosa, tienen un papel importante en la disminución de los TG, al estimular la enzima lipoproteína lipasa (LPL) involucrada en la hidrolización de TG⁽¹²⁾. La insulina se recomienda como tratamiento de HTG severa en pacientes con y sin DM2, con eficacia en reducción de TG demostrada en varios informes de casos, incluyendo el nuestro. Asimismo, el uso concomitante de insulina y heparina en infusión intravenosa parece ser beneficioso en la disminución aguda de los TG y generando posiblemente sinergia terapéutica, difícil de demostrar. Tanto en la literatura como en nuestros pacientes, estas terapias fueron implementadas durante 48-72 horas, con dosis de infusión en el caso de la insulina cristalina iv de 3 a 5 unidades por hora y heparina sódica 0.05 ug/kg/h. Es importante señalar que el número de pacientes de los estudios son limitados y por lo tanto, se necesitan más datos para hacer conclusiones sustanciales^(9,12).
Aunque se calcularon los porcentajes de disminución de TG según el tratamiento, no es posible determinar cuál es el efecto individual de cada una de estas intervenciones, por el uso concomitante de varias terapias. Nuestra población es reducida y sus características individuales muy variadas, que pueden afectar los niveles de los TG de diferentes maneras. Sería interesante en estudios futuros, poder determinar la diferencia en la eficacia de estos tratamientos e incluso la influencia en la vía de administración intravenosa o de forma subcutánea mencionada en diferentes reportes. Reconocemos que combinar fibratos de varias formas, puede ser efectivo y son opciones para relacionar en estudios posteriores.
Como el 70% de nuestros pacientes presentaron dislipidemia mixta, el objetivo principal de la farmacoterapia en estos casos sería reducir la incidencia de eventos cardiovasculares futuros, adicional a la reducción del riesgo de PASHTG. En este caso, el primer paso es buscar alcanzar niveles de colesterol LDL objetivos con estatinas, que serían además beneficiosas para la HTG al aumentar el catabolismo de los restos de quilomicrones (QM) (moléculas ricas en TG) y ayudar en su disminución^(5,13). No es posible determinar el porcentaje de disminución únicamente atribuido a las estatinas, sobre todo conociendo la necesidad de su tiempo de inicio de acción.
Finalmente, ante valores tan altos de TG, se considera evaluar siempre las etiologías secundarias, y en casos de difícil disminución de TG, recurrencia de pancreatitis o refractariedad, se deben sospechar causas primarias genéticas. Una limitación de nuestro estudio fue la inhabilidad de seguimiento a los pacientes a largo plazo.

CONCLUSIÓN

En conclusión, los fibratos combinados o no con insulina, heparina y estatinas, pueden ser tratamientos efectivos para la prevención y manejo de la HTG severa. El rango seguro para evitar la PASHTG no se conoce, pero en general se propone como meta TG menores a 1000 mg/dL, además existe una clara necesidad de evidencia robusta para el tratamiento de PASHTG, por lo que la presentación de reportes de casos ayuda en la toma de decisiones de este controversial tema.

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